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眾所周知，所有生物體都有一個內部的生物鐘（晝夜節律），它確保生理功能在一天中的正確時間發生。近日，發表在《Cancer Discovery》上的一項研究表明，引發高致死性侵襲性腦瘤——膠質母細胞瘤的細胞，依賴於已改變的生物鐘生長，而靶向其分子時鐘可以將它們殺死。這一發現可能為該疾病開闢新的治療途徑。
膠質母細胞瘤是中樞神經系統最常見且最具侵襲性的腫瘤。確診後生存超過五年的患者不到6％。它通常具多種基因表達譜，再加上其自我更新的幹細胞(GSC)起著維持腫瘤的作用，使它可以迅速對傳統療法產生耐藥性。因此迫切需要新的治療方法。
經過免疫組化染色的人膠質母細胞瘤細胞的共焦顯微圖像
無論是由於生活方式因素還是核心時鐘基因突變導致的晝夜節律紊亂，都與腫瘤的高發生率有關。在一些組織中，時鐘基因可被用來促進癌症，它們被稱為致癌基因。而在其他組織中，它們則可以充當腫瘤抑制因子。這種差異的起源是一個懸而未決的問題，找到它將有助於研究人員確定腫瘤細胞劫持分子時鐘以增加其自身生存機會的機制。
該研究通訊作者、美國加州大學聖地亞哥分校醫學院Zhen Dong及其同事發現，在膠質母細胞瘤中，兩個核心時鐘基因BMAL1和CLOCK被增選為癌基因。該研究團隊首先觀察到，這兩個基因對於GSC的存活和增殖至關重要。相比之下，分化的膠質母細胞瘤細胞和正常的神經幹細胞（由其產生GSC）似乎都不依賴於這兩個基因。研究人員通過顯示某些核心時鐘成分的表達與患者預後之間的強相關性來驗證這些發現。
研究人員還發現，一種稱為晝夜節律重編程的過程或許可以解釋為什麼GSC依賴於生物鐘。晝夜節律重編程涉及到晝夜節律時鐘輸出的變化，即在一個特定的細胞或組織中，受生物鐘控制的基因集合發生了變化，這些基因在一天中波動表達。該團隊證實，GSC的晝夜節律時鐘輸出包括參與糖代謝和脂質合成的基因，而正常神經幹細胞的晝夜節律時鐘輸出則不包括這些基因。糖代謝和脂質合成的變化已被證明有助於癌症的進展。
此外，研究人員觀察到，在缺乏BMAL1和CLOCK的情況下，GSC的代謝能力發生了變化。研究表明，GSC的晝夜節律重編程是由染色質的變化介導的。與正常神經幹細胞相比，GSC中染色質的開放區域更多，從而使BMAL1和CLOCK蛋白能夠結合併激活不同的基因。研究人員隨後將這些數據聯繫起來，表明BMAL1和CLOCK調節GSC中脂質代謝相關基因的表達，並指出CLOCK基因的致癌活性可能涉及代謝途徑（如下圖）。
圖1：癌症幹細胞中的晝夜節律重編程
先前的研究描述了晝夜節律重編程對各種刺激（例如飲食變化，生理衰老或運動）產生的反應。在所有這些情況下，晝夜節律重編程是響應不斷變化外部需求的快速且有效的方法。研究人員在不同的器官之間也觀察到了晝夜節律重編程的情況，例如，在患肺癌小鼠的肝臟中，重編程可以確保肝臟為腫瘤細胞生長提供足夠的能量。目前出現的情況是，晝夜節律的重新編程作為一種普遍機制，可以幫助細胞、組織和整個生物體（無論是健康還是患癌）適應變化。
在最後一組實驗中，研究人員證實，直接或間接抑制BMAL1的小分子能夠強烈抑制GSC的自我更新能力。如果使用其中一種分子治療攜帶GSC的小鼠，則它們的存活時間會比未治療的小鼠更長。
該研究團隊表示，如果將這些發現成果轉化為人類所用，還需要謹慎，因為使用的小分子也會系統性地影響時鐘機制的活動，可能會擾亂健康組織中的正常生理過程，這可能會導致損傷累積和過早衰老的跡象。一個更好的選擇或許是靶向誘導GSC中晝夜節律重編程的因素。這種方法能夠阻止癌細胞中與晝夜節律相關的基因表達變化，而不會干擾生物體其餘部位的時鐘。
這些因素到底是什麼呢？可能是混合了多種因素，有些是細胞內部固有的，有些是外在的，很有可能是協同作用。例如，像本研究一樣，當細胞癌變時，能量需求的變化可能導致該細胞中產生的代謝產物發生變化。反過來，這可能會影響染色質重塑，改變可被激活的基因，從而改變基因的有節律性轉錄。在細胞外，涉及胰島素和腎上腺素相關的信號途徑在腫瘤中都會發生改變，並能重新激活癌細胞的生物鐘，從而將全身信息整合到細胞的晝夜節律輸出中。
這些系統性途徑可能代表治療癌症的靶點。然而，這些途徑對癌細胞中晝夜節律重編程的複雜作用仍然沒有被人們所理解。儘管如此，研究人員在尋找侵襲性和無法治癒的膠質母細胞瘤的治療靶點方面開闢了新的篇章。
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