說起克隆，大部分人首先想到的應該是克隆羊「多莉」，作為世界上第一隻成功克隆的哺乳動物，當時「多莉」的誕生在世界上引起了巨大的轟動。
這麼多年過去了，期間也有許多哺乳類動物的體細胞克隆相繼成功，但與人類相近的非人靈長類動物的體細胞克隆仍然是個難題。直到2018年1月25號，中國科學院神經科學研究所在《細胞》雜誌發表了成功用體細胞核移植克隆出了兩隻獼猴的消息，這一成功標誌著我國率先開啟了以獼猴作為實驗動物模型的時代。
今天，我們就藉助這兩隻克隆猴的誕生，去了解什麼是「體細胞核移植」？克隆出來的獼猴對生物科學又有著什麼樣的影響？
想要了解「體細胞核移植」技術，首先要知道什麼是細胞核。對於這一點，我們不妨用一個小王國來比喻成一個細胞，那細胞核就是這個王國的國王，而細胞里的其它成分就是臣民。一般來說，細胞裡面是「君民同心」的，但是如果把原來的細胞核取走，換一個別的細胞核進去，對於一般的細胞來說，國王變了，那臣民也只能跟著改變。然而，有一種細胞卻很獨特，那就是卵細胞。
作為動物體內最大的細胞，卵細胞里除了一個細胞核外，各種細胞器和其它細胞成分全部都是人多勢眾。因此卵細胞核的「領導力」與別的細胞核相比就「弱」了很多，也就是說，即便是換了細胞核，細胞內的其他成分也會逼著新的細胞核改變立場，而不是像其他細胞核一樣改變細胞內的其他成分。
1964年，英國科學家約翰·戈登就拿非洲爪蟾做了一次這樣的實驗，他用爪蟾的體細胞核替換掉了爪蟾的卵細胞核。果然，一開始那個體細胞核還想要指揮卵細胞做體細胞的工作，但是很快就架不住其他成分的影響，轉型成了卵細胞核，甚至還能指揮這個卵細胞發育成正常的爪蟾個體。
這種更換細胞核的操作就叫「核移植」，而倒逼細胞核轉型的現象，有點類似於給電腦硬體修改程序，這個過程被稱為「重編程」。因此「克隆」的專業名稱叫做「體細胞核移植重編程」。
節目一開始，我們就提到1996年，蘇格蘭誕生了一隻名叫「多莉」的克隆小羊，從此證明了哺乳動物也是可以克隆的。在克隆羊之後不過幾年，小鼠，豬，牛，馬，狗以及貓咪都被成功地克隆了出來，可是克隆猴卻始終沒有一丁點動靜。其實，這不能怪科學家不努力，只能說靈長類動物的克隆是生命科學領域最讓人絕望的技術難題之一。
作為靈長類動物的猴子，可以說是神經科學領域不可或缺的實驗動物。如果觀察各種動物的腦子，其它實驗動物比如小白鼠的腦子都光滑無比，跟千溝萬壑的人腦顯然很不一樣，放眼整個自然界，也只有猿猴的大腦和人類比較相似了。
更重要的是，由於親緣關係接近，猴子的思維方式和人類也有一些相同的地方。比如要是用老鼠研究抑鬱症，就不免會遇到「你咋就知道這隻老鼠抑鬱」的問題，因為發病症狀不一樣，所以無法進行觀察。但是，猴子就不會出現這種，猴子能模擬出許多人類的行為和決策，經過訓練的猴子甚至可以跟人下棋打牌，這都可以為人類神經科學的研究提供幫助。
所以說，一旦克隆猴技術得到突破，人類就有可能破解那些複雜思維背後的神經學機制。其實，在很早以前，人們就已經開始嘗試克隆猴子了。然而，誰也沒想到，克隆猴竟然是個史詩級難題。
1997年，美籍哈薩克科學家沙烏科萊特·米塔利波夫的導師就曾經利用卵裂球的細胞核做過「克隆猴」實驗，所謂卵裂球就是受精卵早期分裂的產物，本身就能發育成完整個體。從這個意義上講，卵裂球的細胞核與卵子的細胞核本來就是一樣的，因此用卵裂球的細胞核取代卵細胞的細胞核做克隆實驗只涉及「核移植」而無關「重編程」，因此這種「克隆猴」更接近於人造同卵多胞胎猴。
之後，米塔利波夫接過了他導師的衣缽，在克隆猴的道路上也走得更遠。二十多年來，他幾乎就只專注於克隆猴這一件事。2011年，他首次發現咖啡因可以提升核移植重編程效率，並由此第一個製造出了獼猴的克隆胚胎幹細胞，這在當時算是非常重大的突破了，他曾是全世界最被寄予厚望第一個克隆出猴子的人。
然而現實是殘酷的，克隆的風潮在21世紀之後開始逐漸冷卻，包括克隆技術之父戈登在內的很多科學家都轉向了其它領域。特別是在2012年，基因編輯技術的誕生更是讓人覺得給克隆技術設置了阻礙，這種基因編輯技術可以在小鼠等動物身上直接編輯動物個體的基因，給科研實驗提供了很大的便利，導致人們好像逐漸忘記了克隆技術。
在中國立項的「中國腦計劃」中，基因編輯非人靈長類被放在了核心位置。一開始，大家的想法是，既然猴子貌似根本無法克隆，那麼就用基因編輯技術好了。
然而猴子貌似就是有某種非要跟新技術過不去的體質，克隆搞不定，基因編輯技術居然也不是很給力。在小鼠身上運行流暢的技術移植到猴子身上，效率少說降了九成左右。2014年，昆明動物所的季維智研究員率先把基因編輯技術用在獼猴身上，結果效率低得可怕，獼猴渾身上下的細胞中被成功編輯只有微乎其微的一點點，必須得用很精密的生物學檢測手段才能查出來。
這時，人們才發現克隆技術其實並未過時，它依然是製造基因編輯猴模型的最佳選項。但這畢竟是個國際難題，單單是承接這個課題就需要巨大的勇氣。
之所以靈長類的克隆如此艱難，很大程度上是因為靈長類動物的卵細胞和細胞核都特別「矯情」。一方面，靈長類的卵細胞非常敏感，哪怕是簡單的擠壓都會導致它分裂異常，更何況要把它挖開來吸走細胞核，又要把其他細胞核加進去，這麼一套操作下來，細胞基本上就無法存活了；另一方面，靈長類的細胞核非常戀舊，就算給它換了工作崗位，卻怎也做不通它的思想工作，重編程無論如何都不徹底，指揮胚胎髮育的時候也就總會受到干擾，進而導致實驗失敗。
剛剛我們說過，在2011年，米塔利波夫在克隆操作中發現，引入咖啡因的做法大致可以解決卵細胞脆弱的問題，咖啡因可以暫時抑制卵細胞中的某些信號通路，讓卵細胞在實驗期間基本保持穩定。不過咖啡因等小分子存在毒性問題，這次的克隆猴並未採用咖啡因的方案，而是採用一種不會擠壓到卵細胞的特殊核移植方法，直接降低對卵子的刺激。
靈長類體細胞難以徹底重編程問題的解決，則要感謝一位來自哈佛大學醫學院、加州大學聖迭戈分校的張毅博士。他發現細胞核這種執念的本質在於它的表現遺傳學修飾，也就是細胞DNA上一些特殊的化學標記。如果在克隆的過程中加入一種叫做特殊的酶，就可以「擦掉」體細胞核基因的一些關鍵的表觀遺傳修飾，讓這枚體細胞核更好地融入細胞。順著張毅博士的思路，中國科學院神經科學研究所的孫強博士和劉真博士一起改進了克隆猴技術，最終他們成功地實現了猴子的胚胎髮育。
不過理論歸理論，實際的摸索還是很艱巨的，孫強與劉真師徒倆為此奮鬥了超過三年，嘗試了超過三百次核移植後才終於誕生了世界上首例，兩隻，克隆猴。中中和華華，這兩個名字，代表了中國科學家的自信，也代表著中國正式邁入國際神經科學大國的行列，克隆猴的突破更是一舉奠定了「中國腦計劃」乃至整個神經科學領域新時代研究的基石，從此中國神經科學家再也不單單是與其他國家「並跑」了，而是「領跑」整個世界。
克隆猴的成功，正式宣布從此之後，世界神經科學研究邁入了「基因編輯非人靈長類」時代。猴子也會出現非常類似於人類的腦部疾病，包括孤獨症、抑鬱症、帕金森病以及 「漸凍人」等等，這一切都可以利用基因編輯與克隆技術迅速製作出相關的猴模型。藉助這樣的動物模型，科學家可以在與人類更加相似的平台上研究疾病的發病機制，試驗新的治療方法，人們對這些疾病的理解也會出現質的飛躍。說不定，在未來的醫院，維修基因也會像維修一般的器官一樣成為必備的科目。而我們，有幸見證了一個偉大時代的開始，更可以期待一個更加美好的未來。
本文來自：中國數字科技館
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-cn/D1HwJ3EBnkjnB-0z6AiL.html