2023年1月11日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）通過優先審評審批程序附條件批准武田製藥公司申報的1類創新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（商品名：安衛力/EXKIVITY）上市（圖一）。該藥用於含鉑化療期間或之後進展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
圖一 NMPA批准莫博賽替尼上市
圖二 EXKIVITY（mobocertinib，TAK-788，曾譯作莫博替尼）
莫博賽替尼獲批依據
莫博賽替尼是國內首個也是目前唯一一個獲批用於EGFR20號外顯子插入突變（EGFR 20ins）的TKI（酪氨酸激酶抑制劑）藥物。在現有的各類針對EGFR 20號外顯子插入突變的靶向治療方案中，莫博賽替尼是最前沿的一種。莫博賽替尼在國內的獲批基於ExkivityⅠ/Ⅱ期（NCT02716116）臨床研究結果（圖三），該研究納入了114例既往接受過含鉑化療的EGFR 20ins的NSCLC患者，經研究者評估的結果顯示，ORR（客觀緩解率）達到了35%，DCR（疾病控制率）達到78%，DOR（緩解持續時間）達到15.8個月，mPFS（中位無進展生存期）達到7.3個月，中位OS（總生存期）達到了20.2個月。
圖三 莫博賽替尼在I/II期研究中，顯著改善了PPP（鉑類經治患者）隊列PFS與OS（圖源2022年ESMO）
在2022年ESMO上還報告了一項莫博賽替尼治療的EGFR 20ins型NSCLC患者的真實世界研究數據。該研究納入了982例患者，其中約81%既往接受過含鉑化療。患者分別接受莫博賽替尼與其他治療方法（包括傳統EGFR-TKI、免疫治療、化療或聯合治療，稱為RWD組），對比療效差異。結果顯示莫博賽替尼組和RWD組的ORR分別為35%和12%，中位PFS分別為7.3個月和3.3個月，中位OS分別為24.0個月和12.4個月（HR=0.53）。
莫博賽替尼的安全性
最常見的TRAE（治療相關不良事件）包括：腹瀉（90%）、皮疹（45%）、甲溝炎（34%）、噁心（32%）、食慾下降（32%）、皮膚乾燥（30%）和嘔吐（30%）。3級及以上TRAE（≥5%）為腹瀉（21%）。19例（17%）患者因AE停藥，最常見的導致停藥AE是腹瀉（4%）和噁心（4%）。總體而言，莫博賽替尼的不良事件與其他EGFR TKI相仿且可控，未發現新的安全性信號。
莫博賽替尼的局限性
2022年ASCO年會上發表的Ⅰ/Ⅱ期研究結果表明，莫博賽替尼在攜帶EGFR 20ins且發生腦轉移的NSCLC患者中的顱內活性可能有限。因為在該分組中觀察到該藥物的應答率較低。具體來說，在基線期未發生腦轉移的經治患者中，莫博賽替尼影像學確證的ORR為35%，基線期發生腦轉移的經治患者ORR為18%。兩組的PFS分別為9.2個月和3.7個月。然而，在基線期未發生腦轉移，但首次使用莫博賽替尼治療後出現疾病進展（腦轉移）的患者，能否從中獲益仍在研究中。
莫博賽替尼的優勢及發展前景
2022年ASCO上報告了一項對比莫博賽替尼和埃萬妥單抗（amivantamab，已獲FDA批准上市）在臨床研究中療效的數據，結果顯示兩種藥物為患者帶來的生存獲益接近，雖然未存在統計學意義，但莫博賽替尼在數值上顯示一定優勢，且考慮到莫博賽替尼作為口服藥物更容易用藥，莫博賽替尼可能更具優勢。
圖四 EGFR各突變類型陽性率
EGFR外顯子20插入突變作為EGFR突變頻率較高的一種非經典突變，在中國人群中占EGFR基因突變的2%-5%，占NSCLC的0.3%-2.9%。EGFR外顯子20插入突變異質性高，目前已報道了122種突變亞型。20號外顯子插入突變對現有一至三代EGFR-TKI及免疫療法均不敏感，因而臨床上亟待相應療法的開發。莫博賽替尼的出現打破了EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC的治療困境，填補了臨床的治療空白，為EGFR 20號外顯子插入突變的NSCLC患者帶來了生存希望；而它的獲批將開啟我國EGFR 20號外顯子插入突變的NSCLC治療的新篇章。
參考文獻：
[1]https://www.onclive.com/view/mobocertinib-garners-approval-in-china-for-egfr-exon-20-insertion-nsclc
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