2023年GEIS胃腸道間質瘤診療指南

圖1. 散發性和家族性GIST的分子變異

診斷評估

影像學

GIST的影像學診斷與其他消化道腫瘤相似。超聲顯示GIST表現為黏膜下低回聲病變，如果較大，可能使鄰近結構移位，變為囊性、壞死或出血。腹部計算機斷層掃描（CT）是研究位置和範圍的首選。原發性腫瘤表現為界限清楚的腔外腫塊，增強後可顯示異質性強化，代表壞死出血或退行性區域。需要增強CT，獲得動脈期和門脈期圖像，來識別亞厘米肝臟富血供病變，否則這些病變最初不會被注意到，但如果一線TKI治療有反應，就會變為低密度。磁共振成像用於評估直腸GIST，在初始檢查期間很少使用正電子發射斷層掃描（PET）-CT。

活檢

當原發灶評估懷疑GIST且認為可手術切除時，術前活檢沒有必要。相反，在影像學診斷可疑和/或需要新輔助治療的局部晚期腫瘤的情況下，需要進行腫瘤活檢。

對於局限性疾病，組織學診斷的首選技術是回聲內窺鏡。僅當首選不可能時，才考慮CT引導下的經皮活檢。在這種情況下，應特別注意避免腫瘤破裂或溢出。活檢優於細針抽吸，可以提供足夠的材料來進行明確的組織學和分子診斷。對於轉移性疾病患者，推薦CT或超聲引導下的活檢。

病理特徵

宏觀特徵

GIST大小各異，從厘米大小的病變到大於20厘米的大腫瘤。通常，GIST起源於消化道壁，向內延伸至黏膜，向外延伸至漿膜，或雙向延伸。偶爾會使上層黏膜潰瘍。肉眼可見壞死、出血和囊性退變區域。散發性GIST以孤立腫塊的形式生長，不同的模式可能會引起對特定亞型的懷疑，例如如果為多結節性，則考慮SDH缺陷型GIST；如果存在多個原發性腫瘤，則懷疑NF1或家族性GIST。腫瘤破裂是不良預後因素，無論發生在手術前還是手術中。

組織學

可以區分三種組織學亞型：梭形細胞（77%）、上皮樣細胞（8%）和混合型（15%），無預後意義。上皮樣細胞亞型更常見於胃，與 PDGFRA突變相關。有絲分裂計數具有預後價值，應表示為5 mm2總面積上的有絲分裂數。應採用嚴格的標準：固縮或凋亡的細胞核不應被視為有絲分裂。由於腫瘤內異質性，對有絲分裂計數等風險分層特徵的評估應推遲到手術切除標本，因為穿刺活檢可能會誤導其評估。

免疫組化

超過95%的GIST表達KIT（CD117）——細胞質、膜或核周點狀染色，無論突變狀態如何。強瀰漫性染色是最常見的模式，見於75%的患者。此外，GIST也可能表達CD34（70–90%）、肌動蛋白（20–30%）、S-100（8–10%）和結蛋白（2–4%）。一小部分 GIST（<5%）可能弱表達或不表達KIT，這在PDGFRA突變型GIST和去分化GIST中更常見。ANO1/DOG1免疫染色是靈敏且特異的標記物，在大約一半的KIT陰性GIST中呈陽性。PDGFRA免疫組化也可用於該人群預測PDGFRA 突變的存在。

鑑別診斷

梭形細胞GIST的主要鑑別診斷包括平滑肌腫瘤（平滑肌瘤和平滑肌肉瘤）、纖維瘤病（硬纖維瘤）、神經鞘瘤、惡性周圍神經鞘瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、孤立性纖維瘤、炎性纖維性息肉和肉瘤樣癌。上皮樣GIST的鑑別診斷包括低分化癌、神經內分泌腫瘤、上皮樣平滑肌肉瘤、PEComa和惡性黑色素瘤等。

1. 腹部增強CT，獲得動脈期和門靜脈期圖像，是分析位置和範圍的首選（IV，B）。

2. 影像學診斷有疑問和/或局部晚期或轉移性腫瘤，術前活檢有必要（IV，C）。

3. 病理報告需包括風險評估信息（解剖位置、腫瘤大小、有絲分裂活性）和其他重要的預後因素，如腫瘤破裂和切緣狀態（表1）（III，A）。

4. 基本免疫組化（IHC）組合包括 CD117、DOG1、肌動蛋白、結蛋白、S-100和CD34（IV，B）。

表1. 切除GIST病理報告必需元素

分子生物學

GIST分子譜的確定對於使用已批准用於該疾病的靶向藥物的個體化治療至關重要。大約85%的GIST是由相互排斥的KIT或PDGFRA激活突變驅動的。此外，10%至15%的GIST為KIT和PDGFRA野生型（WT），其他事件參與其發病機制（圖1）。KIT和PDGFRA突變通常聚集在這些激酶的已知區域，包括廣泛的功能獲得性變異，如缺失、錯義突變、重複、插入以及這些的組合。

KIT突變

75%到80%的GIST存在原發性KIT克隆突變，最常涉及外顯子11、9、13和17。大多數KIT突變位於外顯子11（~70%），該外顯子編碼細胞內近膜結構域。大多數外顯子11變異為密碼子550和579之間的缺失。還觀察到錯義突變，涉及密碼子557、559、560和576，發生率相對較低。KIT外顯子9編碼細胞外配體結合結構域，在12-15%的患者中檢測到KIT外顯子9突變，與小腸位置和更高的惡性潛能相關。這些突變通常為密碼子502和503重複。最後，外顯子13和17分別編碼KIT ATP結合位點和激活環，僅作為錯義替換出現，很少為原發性突變（<1%）。

原發性KIT突變是整個疾病過程中的起始克隆事件。相比之下，繼發性KIT突變在TKI施加的選擇性壓力後出現，與高達90%的GIST患者的耐藥性相關。繼發性KIT突變集中在ATP結合口袋（外顯子13和14）和激活環（外顯子17和18）（圖 2）。

圖2. KIT和PDGFRA突變型GIST

PDGFRA突變

PDGFRA突變頻率約在5%到10%之間，與GIST的胃位置和上皮樣形態相關。突變主要發現於分別由外顯子12和18編碼的近膜（0.7%） 和激酶結構域（6%）。外顯子18 D842V替換是最常見的PDGFRA突變（65-75%的PDGFRA突變患者）。外顯子14突變極其罕見（0.1%）（圖2）。

KIT/PDGFRA野生型GIST

KIT/PDGFRA WT GIST包括一系列分子變異和由此產生的臨床表型，需要識別以預測疾病病程，發現遺傳綜合徵，在有需要時制定個體化療法。

SDH缺陷型GIST

琥珀酸脫氫酶（SDH）蛋白復合物由四個亞基組成：SDHA、SDHB、SDHC和SDHD。突變或表觀遺傳沉默造成的任何這些亞基缺失會導致整個SDH復合物的不穩定，導致SDHB降解，其表達缺失。因此，SDHB免疫組化是有助於識別該亞組的診斷標記物。總體而言，約超過80%的成人KIT/PDGFRA WT GIST為SDH缺陷型。

臨床上，這些腫瘤往往發生於兒童群體（無性別差異）和青年人（女性居多），並且僅限於胃。SDH缺陷型GIST具有特徵性形態學特徵，包括胃壁多結節受累和偶爾的淋巴結侵犯。顯微鏡下，這些GIST具有上皮樣形態、KIT（CD117）強表達以及腫瘤細胞SDHB表達缺失的特徵。儘管臨床範圍很能很廣，但即使在播散後，進展通常也較緩慢，許多轉移性患者可以存活數年。

SDH完整的GIST

不到20%的CD117陽性KIT/PDGFRA WT GIST SDH完整，保留SDHB表達。該亞組的特徵是其他遺傳異常導致絲裂原活化蛋白激酶通路過度激活，如NF1功能缺失突變、BRAF V600E功能獲得突變或涉及神經營養酪氨酸激酶受體（NTRK）的染色體重排。

NF1和BRAF突變的GIST幾乎只發生在小腸。BRAF突變的GIST為孤立性腫瘤，NF1突變的GIST通常表現為多灶性或多結節性疾病。在這種情況下，應排除先前未識別的NF1遺傳綜合徵。目前尚無特定的形態學或IHC特徵，最終診斷只能藉助下一代測序（NGS）panel做出。

最後，全面基因組測序研究在KIT/PDGFRA WT GIST中識別了許多基因融合，包括涉及NTRK3的染色體重排，為可治療變異。然而，這中情況似乎極為罕見。鑒於其罕見性，以及非NTRK融合腫瘤中NTRK染色的高假陽性率，在GIST中常規篩查NTRK異常並不合適，只有在聯合評估引起診斷懷疑時才進行NGS panel檢測。

假陰性Sanger測序分析

常規Sanger測序的靈敏度為20-25%。然而，在正常組織或免疫浸潤比例異常較高的腫瘤樣本中，雜合性KIT或PDGFRA突變的丰度可能較低。根據GEIS經驗，40-50%的Sanger測序KIT/PDGFRA WT GIST使用NGS分析時顯示KIT或PDGFRA突變，NGS具有更高的靈敏度，能夠檢測較低丰度（1–5%）的突變。

1. 強烈建議所有GIST在診斷檢查期間進行系統分子檢測，因為可以提供相關預測和預後信息。分子檢測還能證實CD117/DOG-1陰性腫瘤中GIST的診斷（II，A）。

2. 建議將突變分析集中在參加外部質量保證計劃並具有GIST專業知識的實驗室（IV，C）。

3. 推薦非SDH缺陷型KIT/PDGFRA WT GIST使用NGS panel（III，A）。

4. 鼓勵收集新鮮/冷凍組織，可以在後期進行新的分子病理學評估（V，C）。

局限性GIST的風險分層

原發性GIST的復發風險評估至關重要，不僅可以提供預後信息，還可以評估伊馬替尼輔助治療的潛在獲益。

風險分層系統

第一個提出的指數（NIH共識或Fletcher標準）將大小和每50個高倍視野（HPF）下的有絲分裂計數視為具有獨立預後價值的變量。Miettinen和Lasota觀察到胃GIST的復發率低於其他部位後，提出了一個更複雜的指標，包括原發腫瘤位置。因此，AFIP/Miettinen和Lasota風險標準將解剖部位與腫瘤大小和有絲分裂計數結合起來。最近，修訂後的NIH共識標準將腫瘤破裂納入這三個預後因素，該標準是局限性GIST伊馬替尼輔助治療相關隨機試驗中風險評估的基礎（表2）。重要的是，Miettinen認為50 HPF的總面積為5 mm2，其特點是使用不同的光學元件，而實際上50 HPF通常對應10 mm2的總面積。因此，如果採用Miettinen風險分級，應根據具體的顯微鏡參數計算相當於5 mm2表面積的HPF數。

表2. 原發性GIST風險評估指南

GEIS小組分析表明，與NIH風險標準不同，AFIP分類在區分低、中、高風險群體方面表現出統計學意義。其他風險分類具有分類變量的局限性。為了克服這一障礙，Joensuu等人提出了基於有絲分裂計數和大小的非線性模型的風險分類，將其作為連續變量進行分析。使用基於人群的資料庫進行了該預測的準確性分析，在比較曲線下面積時，生成的熱圖優於其他風險分類模型。歐洲腫瘤內科學會指南傾向於使用熱圖作為提供風險評估的最佳工具。對於熱圖模型顯示復發率高於40%的患者，通常推薦伊馬替尼輔助治療。

預測風險預後的分子特徵

有證據表明，突變的類型和位置會影響復發風險。我們發現，KIT外顯子11密碼子557和/或558缺失（後面將這類缺失稱為「關鍵突變」）的患者術後3-4年內的復發風險較高，這在其他大型研究中得到證實。一項回顧性研究總結了1056例局限性GIST患者，發現攜帶「關鍵突變」的中風險胃GIST與較差的預後顯著且獨立相關。PDGFRA突變顯示出預後較好的趨勢。

1. 推薦修訂的NIH共識風險標準，其已廣泛用於伊馬替尼輔助治療推薦（III，A）。

2. 根據不同的回顧性研究，密碼子557和558缺失突變導致復發風險，無論先前的分類如何（III，A）。

局限性GIST的管理

手術

完全手術切除是局限性GIST的標準治療方法。目標是R0手術，完全切除腫瘤，包括完整的假包膜。建議肉眼切除邊緣為1 cm。腫瘤切除必須小心，以避免腫瘤破裂。應仔細檢查腹膜和肝臟表面，以排除腫瘤擴散。除SDH缺陷型GIST或肉眼可見淋巴結受累外，無需進行淋巴結清掃。腸和胃局部切除（非解剖性切除/「楔形」切除）被廣泛認可，避免了不必要地切除未受影響組織的侵入性手術。不可切除的影像學標準包括腹腔干，腸系膜上動脈或腸系膜動脈至門靜脈浸潤。偶爾可以考慮整體切除，然而，應避免多臟器切除，強烈建議與GIST專家團隊進行多學科會診。

GIST腫瘤R1切除與較高的復發風險或較差的生存無關，肉眼不完全切除（R2）與較差的結果相關。R1手術後的再次切除尚不明確，如果不意味著重大風險或功能後果，或可考慮。

腹腔鏡切除應遵循與開放性手術相同的原則，目標均為實現R0切除。總體而言，對於大於10 cm的GIST，不建議進行腹腔鏡切除，因為腫瘤破裂的風險較高。對於小於5 cm的處於有利解剖位置（例如胃大彎、胃底和胃前部）的GIST，可以考慮腹腔鏡切除。手術標本的提取必須在袋子中進行，以避免局部播撒。儘管如此，是否進行腹腔鏡切除應由具有豐富腹腔鏡手術經驗的團隊根據具體情況進行多學科評估後，達成一致。

< 2cm的小GIST

< 2 cm的食管胃或十二指腸黏膜下GIST主要採用超聲內鏡治療。如果活檢可行，應做出GIST診斷。如果得到證實，完全切除且無腫瘤破裂的內鏡切除可替代腹腔鏡或開放性切除術，以最大限度地降低傷殘。或者，患者可以選擇接受積極監測。如果活檢不可行或材料不充分，第一選擇通常是積極監測，儘管患者可以選擇手術或內窺鏡切除。初始內窺鏡檢查隨訪可以每3個月進行一次，在腫瘤沒有生長的情況下可以延長。

伊馬替尼輔助治療

儘管完全手術切除在大多數局限性GIST中是可行的，但約40%的患者會出現轉移性復發。三項隨機III期臨床試驗評估了伊馬替尼輔助治療預防疾病復發和改善OS的作用。ACOSOG Z9001和 SSGX-VIII/AIO研究分別顯示，每日400 mg伊馬替尼輔助治療可改善1年和3年無復發生存期（RFS）。此外，SSGX-VIII/AIO試驗表明，在高風險患者（根據修訂的NIH風險標準）中，使用3年伊馬替尼的OS長於使用1年。最近，EORTC 62024 III期研究將中風險和高風險患者隨機分配至2年伊馬替尼治療組和觀察組。儘管伊馬替尼對 RFS有明顯影響，但OS或伊馬替尼無失敗生存期（IFFS）沒有差異（這是一個創新終點，捕捉轉移性患者中伊馬替尼繼發性耐藥發生的時間）。高風險患者的IFFS呈不顯著改善趨勢。

最近，SSGX-VIII/AIO試驗的10年隨訪證實了伊馬替尼輔助治療3年的長期益處，10年OS率為79%，而12個月組為65%。鑒於這些結果，科學界同意推薦KIT或PDGFRA伊馬替尼敏感突變的高風險患者進行3年的每日400 mg伊馬替尼輔助治療。

有兩個重要問題仍然懸而未決。首先，伊馬替尼輔助治療的持續時間。最近，單臂II期PERSIST-5臨床試驗報告，估計5年RFS為 90%，優於歷史數據，儘管入組的91例患者中只有46例完成了5年伊馬替尼輔助治療。目前正在進行的III期SSG XXII（NCT02413736）試驗將手術切除的高風險GIST患者隨機分配至3年和5年伊馬替尼輔助治療組。第二個問題是關於伊馬替尼輔助治療對特定患者，如對涉及557和/或558密碼子的原發性KIT突變中風險患者的潛在益處。儘管分子風險因素未納入國際共識 ，基於其他研究和我們的強有力的證據，推薦這部分患者進行伊馬替尼輔助治療。

特殊情況下的伊馬替尼輔助治療

• 腫瘤破裂，無論是自發還是手術過程中發生，都與接近100%的復發風險相關。因此，這些患者應被視為轉移性，相應地接受伊馬替尼治療。但在腫瘤微穿孔等特殊情況下，伊馬替尼的治療時間可以單獨討論。

• 應考慮特定KIT和PDGFRA基因型對伊馬替尼的敏感性，決定伊馬替尼輔助治療策略。例如，在獲益於較高伊馬替尼劑量的KIT外顯子9突變GIST患者中，標準400 mg劑量的益處也得到了回顧性證明。然而，原發性PDGFRA D842V突變的GIST以及KIT和PDGFRA WT GIST對伊馬替尼不敏感，因此不推薦伊馬替尼輔助治療。

• R1手術本身並不構成衡量輔助伊馬替尼潛在使用的標準。

伊馬替尼新輔助治療

對於局部晚期GIST患者，偶爾可以採用一線伊馬替尼隨後手術的治療策略。必須先進行多學科腫瘤委員會討論。最終目標是促進R0手術。這種方法可嘗試用於初始可切除GIST，但代價是殘毀手術。這種場景的典型例子是胃食管交界處、十二指腸或直腸GIST。也可以考慮其他位置，特別是在腫瘤破裂風險高（>10 cm的壞死腫塊）的情況下。治療開始前進行分子檢測至關重要，可以指導伊馬替尼劑量或阻止伊馬替尼使用。

強烈建議在開始治療4周後進行早期反應評估，因為不成功的伊馬替尼治療可能會妨礙本來可以進行的外科手術。雖然CT掃描足以評估療效，但PET/CT掃描更有利於在短時間內評估伊馬替尼療效。伊馬替尼新輔助治療的推薦持續時間不基於客觀標準。然而，據估計，手術可以在開始伊馬替尼治療後6至12個月內進行，因為預計在這段時間間隔內會產生最大的療效和最小的繼發性耐藥風險。伊馬替尼可以在手術前24小時停用，並在確認口服耐受後重新開始。

手術完成後即可進行伊馬替尼輔助治療。為此，應從新輔助治療前獲得的腫瘤活檢中獲取有絲分裂計數。從基線CT掃描中獲取腫瘤大小和位置。如有需要，術前和術後伊馬替尼治療的總持續時間應為常規輔助治療的3年總持續時間。

1. 局限性GIST的標準治療是完全手術切除（III，A）。

2. 對於攜帶KIT或PDGFRA伊馬替尼敏感突變的高復發風險GIST患者，推薦每日400 mg伊馬替尼輔助治療（I，A）。對於攜帶KIT外顯子9突變的患者，可以選擇每日400 mg伊馬替尼治療（IV，C）。

3. 在開始伊馬替尼輔助治療之前，需進行KIT和PDGFRA分子檢測（II，A）。

4. 對於局部晚期GIST患者，多學科腫瘤委員會可考慮伊馬替尼新輔助治療，腫瘤縮小可以促進手術（III，A）。

轉移性GIST的管理

伊馬替尼一線治療

劑量和療效

伊馬替尼每日400 mg的標準劑量是根據兩項CD117免疫染色陽性轉移性GIST的隨機III期試驗（EORTC 62005和NASG S0033）確定的。在這兩項試驗中，每日400與800 mg的劑量效果相當，臨床獲益率（完全緩解、部分緩解和疾病穩定）約90%。EORTC試驗中，800 mg劑量的無進展生存期（PFS）較優，2年PFS分別為52%和44%（HR 0.78），這一點在後來的薈萃分析中得到證實。然而，由於這並沒有轉化為生存優勢，並且較低劑量耐受性更好，因此每日400 mg是標準推薦劑量。

KIT和PDGFRA基因檢測的預測價值

KIT外顯子11突變、外顯子9突變和WT GIST的客觀緩解率分別為 72%、38%和28%，中位進展時間（mTTP）分別為25、17和12.8個月。後來的薈萃分析顯示，只有KIT外顯子9突變的GIST獲益於伊馬替尼400 mg每日兩次，進展風險降低42%，死亡風險降低31%。目前的數據不足以提供KIT外顯子13或17的明確數據，因此最初推薦伊馬替尼400 mg。

根據實驗室和分散的臨床數據，GIST中最常見的PDGFRA突變 D842V對伊馬替尼完全耐藥。相比之下，其他非D842V PDGFRA突變似乎對伊馬替尼敏感。

轉移性患者一線伊馬替尼治療的實際問題

• 治療應持續多長時間？BFR14試驗將治療1年、3年或5年後非進展的GIST患者隨機分配至伊馬替尼繼續組和中斷組。即使在完全緩解的患者中，治療中斷也始終與疾病進展相關。因此，必須繼續使用伊馬替尼直至疾病進展或出現不可接受的毒性（I，A）。

• 有些患者可能會對伊馬替尼不耐受，儘管這種情況較少。在這種情況下，應討論二線舒尼替尼治療。或者，也可以考慮尼洛替尼（II，B）。

• 基於回顧性數據顯示低血漿水平（<1110 ng/mL）與較短的mTTP（IV，B） 相關，血漿水平或可指導伊馬替尼療效意外不佳的患者的治療決策。

• 伊馬替尼輔助治療結束後轉移性復發通常不攜帶獲得性耐藥。因此，推薦重新使用一線劑量的伊馬替尼（IV，A）。

伊馬替尼治療失敗疾病進展患者的治療

伊馬替尼劑量遞增

如果依從性正確，應改變全身治療。一種選擇是將劑量增至400 mg，每日兩次。在EORTC 62005和NASG S0033試驗中，從400 mg交叉至800 mg的患者中，30%的患者獲得疾病控制。儘管mTTP中等，為81天，但18%的患者在交叉1年後仍未出現進展。攜帶KIT外顯子9突變的患者似乎特別能從這種方法中獲益，而對於KIT外顯子 11突變患者，效果比較有限。該劑量下貧血和乏力的發生率顯著增加。因此，需要嚴格的隨訪。

二線：舒尼替尼

伊馬替尼400 mg治療進展後，多激酶抑制劑舒尼替尼可作為高劑量伊馬替尼同等有效的替代。舒尼替尼的mTTP為6.3個月，優於安慰劑的1.5個月。推薦劑量為口服50 mg，每日一次，用藥4周，隨後停藥2周。連續每日37.5 mg劑量的單臂II期試驗顯示，活性相似，耐受性更好，因此是有效的替代方案。最常見的副作用是乏力、皮膚毒性、腹瀉、高血壓和甲狀腺功能減退。特定分子亞群從舒尼替尼治療中獲益較多：原發性KIT外顯子9突變、SDH缺陷型GIST以及繼發性KIT外顯子13和14突變。

根據INTRIGUE試驗結果，舒尼替尼仍然是標準二線治療，該試驗中，舒尼替尼和瑞派替尼顯示出相似的結果，PFS分別為8.3個月和8.0個月。

三線：瑞戈非尼

多激酶抑制劑瑞戈非尼獲批三線治療，劑量為每日160 mg，用藥3周，停藥1周，依據的是III期GRID試驗的結果，瑞戈非尼組的PFS為4.8個月，而安慰劑組為0.9個月。最常見的毒性是高血壓、手足皮膚反應和腹瀉。與舒尼替尼相比，瑞戈非尼似乎對位於激活環（外顯子17和18）的繼發性KIT突變具有更強的活性。

基於VOYAGER試驗結果，瑞戈非尼仍然是標準三線治療，該試驗中，瑞戈非尼和阿伐替尼顯示出相似的結果，PFS分別為5.6個月和4.2 個月。

四線及以上

瑞派替尼是一種II型TKI，可拮抗KIT和PDGFRA的近膜結構域以及激活環。III期INVICTUS試驗表明，在所有標準治療進展後，瑞派替尼每日150 mg優於安慰劑，PFS分別為6.3個月和1.0個月。瑞派替尼的毒性特徵與伊馬替尼相當，但脫髮和輕度手足綜合徵的發生率較高。

II期臨床試驗顯示，其他多靶點TKI如培唑帕尼和卡博替尼在伊馬替尼耐藥患者中顯示出有趣的活性，儘管缺乏大型隨機試驗，未被批准用於治療GIST。然而，這些多靶點TKI或可作為選定的所有標準治療進展患者的同情用藥。最後，特定藥物治療進展後持續TKI抑制似乎可以改善轉移性GIST患者的結局，伊馬替尼再挑戰以及進展後舒尼替尼或阿伐替尼維持治療表明了這一點。考慮到TKI難治性GIST患者快速進展，推薦先前TKI維持治療或再挑戰，儘管有替代治療方案。

PDGFRA D842V突變GIST患者

PDGFRA外顯子18密碼子842天冬氨酸被纈氨酸取代（D842V）發生於約5%的GIST，已知該突變對所有治療藥物耐藥。I期NAVIGATOR試驗探索了I型TKI阿伐替尼在56例D842V突變GIST中的療效，其中包括11例未接受過TKI治療的患者。總體緩解率為91%，臨床獲益率為98%，中位PFS為34個月，這在該GIST分子亞群中前所未有。最常見的毒性是噁心、疲勞、貧血、腹瀉和水腫，37%的患者出現認知影響，需要嚴格監測。

表3總結了所有獲批用於治療GIST的藥物的療效。

表3. 獲批用於晚期/轉移性GIST的TKI的療效更新

轉移性GIST的局部治療

包括我們研究在內的幾項回顧性研究一致表明，初始伊馬替尼治療緩解後，進行以R0/R1為目的的細胞減滅術與較好的長期生存相關。 然而，不完全切除，包括減瘤手術，似乎不能延長長期生存。缺乏數據支持聯合使用腹腔熱灌注化療（HIPEC）。總之，儘管這些研究為回顧性，可能存在偏倚，但支持選定的患者在初始伊馬替尼治療緩解後，以及如果轉移性疾病被認為是可切除的，可以進行細胞減滅術。鑒於其轉移性性質，避免殘毀手術，術後進行伊馬替尼維持治療很重要。

所有這些研究都不建議對多灶性進展患者進行手術，同時一致認為，單灶性/局限進展患者進項手術切除可能改善PFS。這一決定應在多學科腫瘤委員會討論後根據個人情況做出。看起來，這種方法主要有益於伊馬替尼治療的患者。不過，根據用藥時間，可以考慮在後線進行。與接受細胞減滅術的患者一樣，切除術後需繼續使用相同的TKI。最後，缺乏栓塞或射頻等其他療法的證據，因此應優先考慮手術。

轉移性GIST伊馬替尼治療

1. 晚期/轉移性GIST患者治療需進行基因檢測（II，A）。

2. 伊馬替尼400 mg每日是一線推薦劑量（I，A）。

3. 伊馬替尼400 mg每12小時一次是KIT外顯子9突變GIST的推薦劑量（II，A）。

4. 尚不明確伊馬替尼是否應作為KIT/PDGFRA WT GIST的一線治療（IV，C） 。

5. 選定患者初始伊馬替尼治療緩解後，可以考慮以R0/R1為目的的腫瘤細胞減滅術（IV，B）。

伊馬替尼耐藥患者

1. TKI治療進展時，確定治療依從性，排除藥物相互作用（III，B）。

2. 伊馬替尼治療失敗後，標準二線治療為舒尼替尼50 mg每日，4/2（I，A）或連續37.5 mg（III，C）。

3. 使用舒尼替尼之前，可考慮將伊馬替尼劑量增至400 mg，每日兩次，特別是KIT外顯子9突變GIST患者（III，B）。

4. 標準三線和四線治療分別為瑞戈非尼160 mg每日，3/1（I，A）和瑞派替尼150 mg，每日一次（I，A）。

5. 阿伐替尼300 mg每日是PDGFRA D842V突變GIST可及的唯一有效的療法，如果可能，應將其作為一線治療（III，A）。

6. 維持TKI壓力可以改善結果，在其他治療選擇不可及的情況下推薦（III，B）。

7. 單灶性/局限進展患者經過多學科腫瘤委員會討論後，可以考慮手術（IV，C）。

療效評估和隨訪

局限性可切除GIST

沒有研究分析不同隨訪策略的有效性。大多數公認的建議主張基於已知風險因素隨時間調整復發風險。以下為推薦的每個風險組的10 年時間表：

• 極低風險。如果手術切除，則無需隨訪。

• 較低風險。每年進行CT掃描。

• 中風險和高風險。1-2年每4個月進行一次 CT掃描；3-5年每6個月一次；此後每年一次。請注意，一旦停用伊馬替尼，最常在接下來的2年內復發。

無法切除或轉移性GIST

隨訪應從開始後每3個月進行一次，如果獲得緩解，可延長至每6個月一次，特別是如果緩解持續超過5年。需考慮修改後的RECIST 1.1和Choi標準，以避免與假性進展混淆。

結論和未來展望

自2017年GIST GEIS指南上次更新以來，監管機構已批准兩種新的TKI瑞派替尼和阿伐替尼用於治療轉移性GIST。後來的兩項隨機III期試驗有助於鞏固舒尼替尼和瑞戈非尼分別作為二線和三線標準治療。鑒於對GIST生物學的不斷了解以及開展國際隨機試驗的巨大潛力，未來幾年治療領域可能會發生改變。從這個意義上說，我們鼓勵臨床試驗招募任何階段的GIST患者接受治療，以促進藥物開發。

GIST治療的另外兩個方面將在未來幾年明確：首先，5年伊馬替尼輔助治療是否優於當前標準3年；其次，循環腫瘤DNA（ctDNA）在治療決策中的作用，特別是對於轉移性GIST。最後，要強調的是，儘管治療取得了這些成功，GIST仍然是一種罕見的腫瘤。證據一致表明，這些患者在肉瘤轉診中心的治療改善了其結局。因此，我們贊成GIST患者的家庭醫生和肉瘤專業機構之間進行持續對話，以確保對患者有利的情況下進行轉診。

參考文獻：

Serrano C, Martín-Broto J, Asencio-Pascual JM, López-Guerrero JA, Rubió-Casadevall J, Bagué S, García-Del-Muro X, Fernández-Hernández JÁ, Herrero L, López-Pousa A, Poveda A, Martínez-Marín V. 2023 GEIS Guidelines for gastrointestinal stromal tumors. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 24;15:17588359231192388. doi: 10.1177/17588359231192388. PMID: 37655207; PMCID: PMC10467260.