乳房外Paget病（EMPD）是一種罕見的表皮內腺癌，通常表現為皮膚紅斑樣病變，起源於大汗腺豐富區域，如外陰、肛周區域、陰囊、陰莖或腋窩。EMPD患者通常預後良好，預計5年生存率為60%-92%，但據估計約有1/3EMPD患者發生淋巴結或遠處轉移。EMPD的治療方法包括局部治療，如廣泛的手術切除、放療或外用咪喹莫特。晚期EMPD使用化療和生物製劑療法。我們報告了一例58歲男性、局部晚期EMPD患者，有HER2過表達及AR(雄激素受體)陽性，經歷了一系列基於曲妥珠單抗的治療(二線卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗治療30個月以上，隨後曲妥珠單抗維持治療; 三線長春瑞濱+曲妥珠單抗治療9個月)。雖然據報道超過一半的EMPD病例中AR表達與HER2過表達同時存在，但這是首例AR阻斷聯合抗HER2治療的病例報告。然而患者並沒有獲益於AR阻斷+曲妥珠單抗治療，這說明AR的表達或許僅反映了EMPD細胞內在起源特徵，而無法證明腫瘤對AR信號傳導有依賴。鑒於以往抗HER2治療的敏感度，晚期EMPD治療中靶向HER2的新型抗體偶聯藥物也是值得探索的。
背 景
EMPD是一種罕見的表皮內腺癌，具有皮膚受損和緩慢生長的特點，該病起源於大汗腺豐富的區域，如外陰、肛周區域、陰囊、陰莖或腋窩。與更為常見的乳房Paget病/佩吉特病（MPD，又名乳頭濕疹樣乳腺癌）相類似，EMPD通常表現為皮膚紅斑塊，可演變為侵蝕性、硬化性或濕疹樣病變。其臨床特徵與炎症性、非惡性疾病相似，因此經常發生誤診或延誤確診。EMPD更常影響女性個體，歐洲的男女患病比例為1：2.8，診斷中位數年齡均為65歲。總發病率為每100萬人年0.1至2.4例患者。
EMPD患者通常預後良好，預期5年生存率為60%-92%。然而當EMPD出現皮膚浸潤時，可以擴散至局部淋巴結和/或遠處器官，據估計約有1/3的EMPD患者發生淋巴結轉移或遠處轉移，這些病例預期5年生存率小於10%。與MPD情況一樣，多達50%的EMPD患者存在人表皮生長因子受體2（HER2）過表達，其與更具侵襲性的臨床表現有關，包括更頻繁的皮膚浸潤和淋巴結擴散。EMPD患者中(50%-80%)也常表達雄激素受體（AR），與HER2過表達類似，同樣與侵襲性疾病和更頻繁的轉移性擴散相關。
局部EMPD治療方法包括廣泛的手術切除、放療、外用咪喹莫特和光動力治療；對於晚期(局部晚期或轉移性)EMPD患者，一些化療藥物包括5-氟尿嘧啶、紫杉烷類、鉑類和長春花生物鹼類，在已發表的病例系列中體現了適度的抗腫瘤活性。最近，抗HER2藥物單獨或聯合化療使用，在HER2過表達EMPD患者中顯示出了良好的抗腫瘤活性，如表1總結。雄激素阻斷治療在少數AR表達EMPD患者中也顯示出了一定的活性。
表1. 單獨或聯合抗HER2療法治療局部晚期或轉移HER2陽性EMPD的病例系列（*一線抗HER2治療發生進展後，「;」 將不同患者信息隔開）。（點擊圖片可放大查看)
在這裡，我們報告了一名58歲男性患者確診為局部晚期EMPD，有HER2過表達及AR陽性，他在後線曲妥珠單抗聯合不同細胞毒性藥物的治療中達到長期疾病控制。
病 例
2015年8月，一名58歲的男性患者，起初由於無顯著合併症和腹股溝皮疹3年未愈史，被誤診為牛皮癬。該患者對外用抗生素、抗真菌藥和類固醇治療無反應，被轉介到我們機構。如圖1A所示，患者的病變界限分明，廣泛延伸至肚臍到大腿的皮膚，累及腹股溝、陰莖、陰囊和肛周區域。部分病變呈現為紅斑，伴有一些潰瘍和出血，還有鱗狀和濕疹樣斑塊表現。患者主訴有嚴重的疼痛、瘙癢和排尿困難(由於陰莖受累)。皮膚穿刺活檢顯示腫瘤細胞大而飽滿、增殖擴散至整個表皮並浸潤真皮層，與EMPD表現一致。
圖1. 患者疾病不同階段的皮膚鱗化和紅斑表現。(A)診斷時紅斑上伴有部分區域的潰瘍和出血。(B)使用卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗治療4個月後，病變處紅斑減少、開始出現再上皮化跡象。(C)曲妥珠單抗維持治療期間發生臨床疾病進展。(D)開始長春瑞濱加曲妥珠單抗治療後出血減少、部分病變再上皮化。(E)長春瑞濱加曲妥珠單抗治療期間發生臨床疾病進展。(F)抗雄激素+曲妥珠單抗治療期間疾病快速進展。
由於CK7（細胞角蛋白7)（圖2A）和EMA陽性，CK20（圖2B）和Melan-A陰性，因此排除了該病繼發於尿路上皮或大腸癌和惡性黑色素瘤擴散的可能。免疫組化(IHC)提示HER2高表達（CAP指南評分3+）(圖2C)，原位雜交(ISH)分析提示ERBB2基因擴增(圖2D)。實驗室分析表明有中度貧血。PET/CT掃描顯示存在FDG高攝取：最大標準化攝取值(SUV max)為5，與恥骨上區、會陰和右大腿的皮膚增厚情況相一致；雙側腹股溝淋巴結腫大(SUV max，3.3) ，無內臟轉移(圖3)。因有疾病擴展排除了局部療法，患者開始接受全身治療。圖4總結了患者多線治療方案。2015年12月，一線卡培他濱節拍化療（1,500mg/天）4個月，發生了局部疾病進展。患者的生活質量受到嚴重影響，疾病引起的傷殘狀態讓其有抑鬱情緒，且因自主能力嚴重受限需要住院治療。患者需要服用抗抑鬱藥物，但他拒絕了心理治療。
圖2. (A)CK7陽性; (B)CK20陰性; (C,E)免疫組化及10倍放大：HER2強陽性(3+);（D,F)患者兩份不同腫瘤樣本的HER2 CISH顯微圖像; (G)免疫組化10倍放大：雄激素受體陽性。
圖3. 患者臨床基線FDG PET/CT掃描
圖4. 病史期間全身治療時間管理表。
BSC:最佳支持性治療，CBDCA:卡鉑，ChT:化療，ECOG PS:東部合作腫瘤處理團體評分，LHRHa: LHRH 類似物，OT:激素療法， PD:疾病進展， PR:部分緩解。（點擊圖片可放大查看)
基於HER2在腫瘤細胞中的過表達，患者接受了抗HER2治療。在2016年1月，開始二線卡鉑(AUC=5/每3周)+紫杉醇(每3周150mg/mq)+曲妥珠單抗(超適應症使用)治療。與HER2陽性乳腺癌的治療方式一樣，以初始8mg/kg負荷劑量，隨後每3周6mg/kg維持劑量進行曲妥珠單抗靜脈注射。治療開始前進行超聲心動圖檢查以評估患者心功能，後面每3個月評估一次。4個月後，患者臨床反應良好，皮膚病變處紅斑減少，並有再上皮化初步跡象(圖1B)。與此同時有顯著的症狀改善，包括瘙癢、疼痛、出血、結痂和整體疾病擴展減少。6個周期後停止化療，每三周一次曲妥珠單抗維持治療32個月，以延長臨床獲益。在此期間，患者症狀和生活質量得到改善，藥物治療需求減少。
2018年8月，患者在曲妥珠單抗維持治療期間，發生臨床疾病進展(圖1C) ，疼痛加劇，皮膚損傷出血引起貧血，需要輸血。隨後開始三線長春瑞濱節拍口服化療(50mg劑量，每周一，三、五) 聯合曲妥珠單抗靜脈注射（6mg/kg，每三周一次）。患者從長春瑞濱+曲妥珠單抗聯合治療中獲益，疼痛、出血減少，部分皮膚損傷再上皮化，如圖1D所示(對比圖1C) 。不幸的是，患者對長春瑞濱節拍治療的耐受性較差，2個月後出現發熱性中性粒細胞減少症，需要延長住院時間。2019年1月出院後，重新開始長春瑞濱節拍口服(減至30mg劑量，每周一、三、五)聯合曲妥珠單抗治療。直至2019年5月，再次發生臨床疾病進展(圖1E)。
為了重新表征腫瘤生物學並找到潛在的治療靶點，我們重新進行了腫瘤活檢，將HER2 IHC/ISH評估、AR表達及50個癌症相關基因熱點區域分析(通過靶向NGS)結合起來進行評估。該評估證實了HER2（IHC/FISH）過表達/擴增(圖2E，F)，90%腫瘤細胞AR表達(圖2G)，NGS檢測未發現靶向致癌基因突變。PCR擴增和微衛星位點直接測序提示微衛星穩定。
基於AR表達和HER2過表達，2019年6月開始了四線比卡魯胺(口服50mg/日)+亮丙瑞林(肌肉注射11.25 mg/3個月)激素治療(前列腺癌常規治療方案)，聯合曲妥珠單抗維持治療(靜脈注射)。 然而，患者迅速發生疾病進展(圖1F)。2019年8月，停止了激素治療，開始五線吉西他濱(800mg/每3周第1、第8天)+曲妥珠單抗（靜脈注射）治療。患者對治療耐受性極差，出現了發熱性中性粒細胞減少症和嚴重疲勞反應，兩個周期後便永久性停止治療。患者被認為不適合接受進一步的抗癌治療，於是接受姑息治療。
截至2022年3月，該患者仍然活著，ECOG體力狀態評分為3分，有嚴重虛弱症狀。其局部皮膚和淋巴結疾病進展導致動作困難、行走能力削弱，同時引起嚴重貧血，需要進行頻繁輸血。患者每日在家接受最佳的支持性護理。
討 論
無法手術的EMPD通常伴有預後不良，全身治療是唯一的選擇。我們此處報道的臨床病例，是一名無法手術的HER2過表達(由於HER2基因擴增)局部晚期EMPD患者，通過一系列基於曲妥珠單抗的治療(二線卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗治療，隨後曲妥珠單抗維持治療超30個月；三線長春瑞濱+曲妥珠單抗治療9個月)實現了長期腫瘤控制。
由於它很罕見，對晚期EMPD最有效的治療策略，現有的臨床證據仍然有限，沒有標準治療方法。在疾病擴展有限的情況下，非手術治療，如放療、光動力療法、外用咪喹莫特或二氧化碳雷射治療，單獨或聯合使用可被視為有效的治療選擇。
在迄今為止發表的病例報告和病例系列中，化療顯示出適度的抗腫瘤活性，晚期EMPD仍然與不良預後相關。關於生物療法，一些報告已經清楚地證明了抗HER2治療對HER2陽性EMPD的療效，如曲妥珠單抗單獨和聯合紫杉醇/T-DM1(表1)。然而只在少數研究中，基於曲妥珠單抗的治療達到了腫瘤長期控制，就如我們的案例。日本一項II期臨床單臂試驗（UMIN000021311）招募了13名晚期HER2陽性EMPD患者，接受多西紫杉醇（每3周75mg/mq）+曲妥珠單抗靜脈注射治療，但結果尚未公布。最近靶向HER2的新型抗體偶聯藥物(ADC)，如T-DXd，在HER2陽性晚期乳腺癌和胃癌治療中得到有效驗證，同時在HER2陽性轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌中也顯示了初步活性。但據我們所知，T-DXd對EMPD的治療效果仍然未知。
目前唯一納入轉移性EMPD患者的臨床試驗是一項II期單臂研究(NCT02834013)， 該研究聯合使用納武利尤單抗和伊匹木單抗治療晚期罕見腫瘤。PD-L1在大多數EMPDs中通常低表達。儘管如此，有病例報告描述了一名PD-L1陰性、MSI穩定、低腫瘤突變負荷的轉移性EMPD患者，接受7個月伊匹木單抗(1mg/kg)+納武利尤單抗(3 mg/kg)治療達到部分緩解。
Liegl等人的研究報道，在MPD和EMPD(88%的MPD病例和52%的EMPD病例)中，AR表達常與HER2過表達同時存在。兩份病例報告顯示，2名AR過表達晚期EMPD患者分別接受比卡魯胺或氯地孕酮(抗雄激素藥物)聯合亮丙瑞林(促黃體生成激素釋放激動劑)治療後，多發性骨和淋巴結轉移明顯減少。對於我們的患者來說，並沒有獲益於聯合雄激素受體阻斷與曲妥珠單抗的治療。這表明EMPD細胞中的AR表達，未必意味著腫瘤對AR信號傳導有依賴，也無法預測抗AR治療效果，它可能只是反映了EMPD細胞內在起源的特徵，即EMPD細胞起源於具有頂泌汗腺分化傾向的腺細胞。由於EMPDs中的AR過表達，未來的研究應聚焦於揭示EMPD依賴AR途徑的決定要素，以確定哪些患者可以從雄激素阻斷中獲益。
與文獻中描述的其他EMPD病例報告不同，我們的患者從未發生遠處轉移。他表現為皮膚受累和雙側腹股溝淋巴結病變，之後經歷幾次局部進展，導致臨床病情出現緩慢進展性惡化。無轉移性擴散可能是由於腫瘤的內在分子特徵和/或曲妥珠單抗的抗腫瘤和免疫調節作用，這或許可以解釋患者為什麼能達到長期疾病控制。
據我們所知，本病例是首例報道基於系列曲妥珠單抗治療(即四種基於曲妥珠單抗的不同治療組合，共45個月)，使患者臨床獲益時間延長並獲得長期生存的案例，治療方式包括曲妥珠單抗-抗雄激素治療組合，這從未在以往發表的EMPD病例報告或病例系列中使用過。在HER2陽性EMPD患者中應進一步探索靶向HER2的ADC藥的應用。由於該疾病非常罕見，我們建議分享患者獲得長期腫瘤控制和長期生存的治療過程，這有很大意義並可能幫助臨床醫生作出該類腫瘤的管理決策。
參考文獻：
Zattarin E, Nichetti F, Ligorio F, Mazzeo L, Lobefaro R, Fucà G, Peverelli G, Vingiani A, Bianchi GV, Capri G, de Braud F, Vernieri C. Case Report: Prolonged clinical benefit with sequential trastuzumab-containing treatments in a patient with advanced extramammary Paget disease of the groin. Front Oncol. 2022 Aug 18;12:925551. doi: 10.3389/fonc.2022.925551. PMID: 36059635; PMCID: PMC9433574.