劉毅 四川大學華西醫院
風濕免疫科主任
主任醫師、教授、博士生導師
四川省學術技術帶頭人
四川省衛生廳學術技術帶頭人
中華醫學會風濕病學分會副主任委員
中華醫學會風濕病專委會
四川省分會候任主任委員
中國醫師協會風濕病醫師專委會副會長
四川省醫師協會風濕病醫師專委會前任主任委員
中國醫師協會免疫吸附學術委員會副主任委員
中國醫師協會全國基層醫生繼續教育
華西學院常務副院長
海峽兩岸醫師交流協會風濕免疫學分會副主任委員
中國醫促會醫療質量控制委員會副主任委員
主講人 劉藝四川大學華西醫院
風濕免疫科主治醫師
四川省醫師協會風濕免疫分會青年委員
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多因素引起的自身免疫性疾病，常伴有全身多個器官的炎症，且極易病情反覆。雖然大多數患者用糖皮質激素、羥氯喹、免疫抑制劑等傳統藥物治療有效，但仍有部分患者易復發且臨床效果欠佳。在SLE的發病機制中，過度活動的異常B細胞幾乎貫穿了疾病發生髮展的所有過程。貝利尤單抗作為60年來唯一治療SLE的靶向生物製劑，可以靶向作用於SLE致病關鍵-B細胞通路，抑制B細胞過度增殖分化，並通過阻斷可溶性B淋巴細胞刺激因子（BLyS）與B細胞上受體的結合，從而抑制自身反應性B細胞並使其發生凋亡[1,2]。在此基礎上，來自四川大學華西醫院的劉毅教授分享了應用貝利尤單抗治療SLE患者的華西中心研究數據。
華西中心研究
研究基本概況
題題題
患者情況：貝利尤單抗治療組（實驗組）共13例患者，全部為女性，年齡19-45歲（平均28歲），伴隨腎臟受累的患者為11人（78.6%），伴隨腦部受累的患者為1人（7.1%）；常規治療組（對照組）共11例患者，均行激素、羥氯喹或免疫抑制劑治療。
研究經過：2013年1月23日，首例受試者初篩入組；2014年4月28日，最後一例受試者初篩入組；入組期間共初篩43例，最終確定進入實驗26例。
揭盲結果：實驗組共12例，其中1例退出，原因為患者在實驗第28天要求退出，並撤回同意書；對照組共14例，其中1例退出，原因為患者在實驗第0天撤回同意書。
研究總體結果
題題題
實驗組經貝利尤單抗治療後，SELENA-SLEDAI評分下降了8.5分，PGA評分下降了3.1分；對照組經常規治療後，SELENA-SLEDAI評分下降了7分，PGA評分下降了2.5分（表1）。
表1 實驗組患者情況匯總分析
研究結果舉例
題題題
病例一：患者為22歲女性，於2012年2月首次出現蝶形紅斑、光敏感、口腔潰瘍、關節炎、抗dsDNA抗體陽性、抗核抗體陽性，診斷為系統性紅斑狼瘡，給予強的松 40mg Qd，羥氯喹 0.2g Bid治療，強的松減量期間患者皮疹反覆復發；於2013年6月5日入組，入組時存在面部蝶形紅斑、光敏感、多關節炎、脫髮及低補體血症。背景藥物：強的松 10mg Qd，羥氯喹 0.2g Qd。
經貝利尤單抗治療後，患者SELENA-SLEDAI評分下降了18分（圖1），PAG評分下降了4.4分（圖2），補體C3和C4均穩步上升至正常水平（圖3）。此外，患者的血管炎、關節炎、皮疹、脫髮等症狀均得到顯著改善（表2）。
圖1 病例一 SELENA-SKEDAI評分變化
圖2 病例一 PGA評分變化
圖3 病例一 補體水平變化
表2 病例一 用藥前後症狀變化
病例二：患者為22歲女性，於2012年11月首次出現蝶形紅斑、光敏感、口腔潰瘍、關節炎，出現持續性蛋白尿（＞0.5g/天或者未定量時＞3g），抗dsDNA抗體陽性，抗核抗體陽性，診斷為系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，給予強的松 60mg Qd、羥氯喹 200mg Bid治療，病情逐漸緩解；於2013年9月患者再次出現面部紅斑、雙下肢水腫，複查尿蛋白 3+；於2014年4月9日入組，入組時存在面部蝶形紅斑、凍瘡樣皮疹、脫髮及尿蛋白陽性。背景藥物：強的松 30mg Qd，羥氯喹 200mg Bid，環磷醯胺片 50mg Qd，纈沙坦 80mg Qd，拜阿司匹林 100mg Qd。
經貝利尤單抗治療後，患者SELENA-SLEDAI評分下降了16分（圖4），PAG評分下降了3.1分（圖5）。此外，患者的血管炎、蛋白尿、皮疹、脫髮等症狀均得到顯著改善（表3）。
圖4 病例二 SELENA-SKEDAI評分變化
圖5 病例二 PGA評分變化
表3 病例二 用藥前後症狀變化
研究結果總結
題題題
1.華西三期單中心治療組患者SRI4應答率76.6%（東北亞研究[3]治療組SRI4應答率54%）；
2.開放標籤期間隨訪患者病情穩定，因開放期數據暫未對外公布，有待進一步證實；
3.在組患者的疾病活動控制與東北亞研究[3]結論一致；
4.在組患者沒有因為藥物不良反應和相關安全性問題退出研究。
病例分析
SLE患者在外界因素影響下促發了異常的免疫應答，造成B細胞異常活化，產生多種致病性自身抗體，進而引起人體多處組織和器官損傷。同時在SLE患者中，過高的B淋巴細胞刺激因子（B Lymphocyte Stimulator, BLyS）會與自身反應性B細胞結合，為原本應該發生凋亡的自身反應性B細胞提供繼續存活的信號，由此導致原本應該被清除的自身反應性B細胞得以存活，並在體內循環，不斷產生自身抗體，導致組織炎症和損傷。因此，B淋巴細胞過度活化是SLE發病的核心環節[1,2]。貝利尤單抗通過與過量的BLyS結合，阻斷BLyS與B細胞上的受體的結合，從而抑制自身反應性B細胞並使其發生凋亡。此外，貝利尤單抗是B淋巴細胞刺激因子(BlyS)的特異性抑制劑，且不持續影響於處於晚期階段的B細胞（如記憶性B細胞或存活較久的漿細胞），仍然保留免疫力。
貝利尤單抗東北亞研究
圖6 貝利尤單抗治療12周開始，SRI4應答升高
貝利尤單抗東北亞研究[3]納入超過3/4中國患者，結果顯示：從第12周開始，貝利尤單抗組實現SRI4應答的受試者比例高於對照組，並持續保持至第52周試驗結束（p<0.0001）；SELENA SLEDAI減少4分的受試者百分比: 貝利尤單抗組從第12周開始顯著高於安慰劑組，並持續至第52周（55.7% vs 42.2%，P<0.0001）。
貝利尤單抗顯著降低SELENA-SLEDAI評分
圖7 貝利尤單抗治療6個月，
SELENA-SLEDAI平均評分均下降
真實世界研究OBSErve[4-8]對美國、德國、阿根廷、加拿大、瑞士患者應用貝利尤單抗治療分析顯示：使用貝利尤單抗（10mg/kg）+SoC治療6個月後，患者SELENA-SLEDAI平均評分均下降，疾病活動有所改善。
貝利尤單抗顯著改善補體水平
圖8 使用貝利尤單抗後，
早在4-8周就可見生物標記物的顯著變化
BLISS-52/76匯總分析[9]結果顯示：接受貝利尤單抗治療10mg/kg的患者自第4周起補體水平顯著改善，並持續至研究結束。
貝利尤單抗降低嚴重SFI復發的風險50%
圖9 貝利尤單抗顯著控制疾病活動，
降低嚴重SFI復發的風險50%
東北亞研究[3]顯示，貝利尤單抗治療後52周復合應答率53.8%，減少50%嚴重複發風險（HR=0.50，95%CI: 0.34-0.73，P=0.0004）。
貝利尤單抗長期保護器官
圖10 使用貝利尤單抗後，SDI評分顯著降低
BLISS-52/76 vs多倫多狼瘡隊列研究[10]分析結果顯示：第5年時的 SDI評分變化顯著降低（−0.434，95% CI：–0.667 to –0.201，p<0.001）；任意年度內，進展為SDI評分升高的可能性降低61%（HR 0.391，95% CI：0.253 to 0.605，p<0.001）；SDI下降≥2的比例顯著降低（30.56% vs 6.06%，p=0.006）。
本文分享的病例研究在進行貝利尤單抗治療期間，SLE疾病活動指數（SELENA-SLEDAI評分和SRI4評分）較對照組顯著降低，補體C3、C4水平持續升高至正常水平，血管炎、蛋白尿、皮疹、脫髮等症狀均得到顯著改善，這與Zhang F等[3]的東北亞研究結局一致。本例研究不僅證實了貝利尤單抗對高疾病活動伴重要器官受累的SLE患者具有顯著臨床作用，還能有效保護器官、控制疾病活動，且13例患者經貝利尤單抗治療後，均未見明顯病情反覆和不良反應，安全性良好。
天府之國，百年華西。風濕免疫科是華西醫院內科學八個亞專科最年青的一員，於1987年成立風濕病專科門診，1995年9月初成立專科病房，經過20餘年蓬勃發展，華西醫院風濕免疫科現已發展為基礎設施完善、技術力量雄厚、管理水平較高的集醫療、教學、科研於一體的衛生部臨床重點專科和省級重點學科，常年開設專科專病門診，開放專科床位88張，是我國西部地區風濕病專業率先培養碩士研究生和博士研究生的學科；是國家食品藥品監督管理局批准的藥物臨床試驗基地。在復旦大學中國最佳專科聲譽排行榜上，科室已連續9年進入全國風濕免疫專業10強行列，在2017年度排名中位列全國第六，2018年中國醫院科技影響力排行榜排名全國第六位。
參考文獻
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