吳一龍教授團隊：梳理經治EGFR突變非小細胞肺癌患者的新型系統療法

圖1

BLU-945：

BLU-945是一種選擇性第四代EGFR-TKI，旨在靶向常見的激活性和靶內耐藥突變，如EGFR C797S和T790M。儘管存在EGFR T790M和C797S突變，但BLU-945仍可抑制EGFR信號激活。臨床前數據表明，BLU-945對C797S和T790M突變的選擇性比野生型基因高450倍以上。在奧希替尼耐藥細胞系來源的腫瘤異種移植瘤和患者來源的異種移植瘤模型中，BLU-945單藥治療或與奧希替尼聯合治療均顯示出抗腫瘤活性。基於BLU-945的藥理學活性，一項正在進行的I/II期首次人體研究（SYMPHONY，NCT04862780）旨在評估BLU-945作為單一療法或與奧希替尼聯合治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC患者的耐受性和抗腫瘤活性。截至2022年1月7日，該試驗納入了33例患者，其中大多數既往接受過三線以上治療。初步分析顯示BLU-945總體耐受性良好，無4級或5級不良事件（AEs）報告。1例患者出現3級轉氨酶升高，停藥後緩解。接受BLU-945治療患者的循環腫瘤DNA（ctDNA）顯著減少。BLU-945劑量的增加與更大的腫瘤縮小相關。這些初步結果表明，在接受過大量治療的EGFR突變NSCLC患者中，BLU-945聯合奧希替尼治療具有安全、有前景的抗腫瘤活性。更大樣本的進一步研究正在進行中。

BLU-701：

BLU-701是另一種腦穿透性、可逆的下一代EGFR-TKI，旨在克服奧希替尼耐藥的EGFR C797S突變。無論是否存在EGFR C797S耐藥突變，BLU-701都能強烈抑制EGFR 19del和L858R突變。在一項臨床前研究中，BLU-701顯示出對EGFR自磷酸化的持久抑制和腫瘤減小作用。HARMONY試驗（NCT05153408）是一項正在進行的I/II期首次人體研究，旨在既往接受過治療的EGFR突變NSCLC患者中，評估BLU-701單藥治療或與奧希替尼或化療聯用的安全性和抗腫瘤活性。目前，這項研究正在招募接受一線或多線EGFR-TKIs治療的轉移性EGFR突變NSCLC患者。接受I期劑量遞增的患者將被分配到三個不同的治療組：1A部分（BLU-701單藥治療）、1B部分（BLU-701+奧希替尼）和1C部分（BLU-701+卡鉑和培美曲塞）。在II期單藥治療期間，攜帶獲得性EGFR C797S耐藥突變的患者將接受BLU-701單藥治療。

另一項研究旨在評估BLU-945和BLU-701在EGFR L858R/C797S驅動的Ba/F3細胞系來源的腫瘤異種移植皮下腫瘤模型中的抗腫瘤活性。給予BLU-945或BLU-701單藥治療使腫瘤明顯消退。此外，聯合使用BLU-945和BLU-701可產生更強的抗腫瘤活性和腫瘤消退，因為這些藥物可能覆蓋更廣泛的靶內耐藥機制突變譜。

BBT-176：

BBT-176可以特異性和非共價地抑制三重EGFR突變殘基（外顯子19del或L858R/T790M/C797S）。臨床前數據顯示BBT-176在Ba/F3工程細胞和患者來源的異種移植的EGFR三重突變模型中具有良好的抗腫瘤效果。一項I期研究（NCT04820023）旨在評估BBT-176在既往接受過至少一線EGFR-TKI治療的EGFR突變患者中的耐受性和抗腫瘤活性。中期結果表明，在納入的18例患者中，5例攜帶三重EGFR突變基因（外顯子19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。毒性耐受性良好，未發生停止治療或劑量限制性毒性。2例攜帶三重EGFR突變（外顯子19del/T790M/C797S）的患者腫瘤縮小，其中一例患者顯示腫瘤消退高達30.3%。總體而言，本研究的中期結果表明BBT-176具有初步的抗腫瘤活性，且毒性可接受。目前正在進一步探索推薦的II期劑量。

許多其他第四代EGFR-TKIs目前正在評估中。表1總結了正在進行的試驗和這些研究中調查的藥物。

表1

第四代EGFR-TKIs未解決的臨床問題和前景：

與第三代EGFR-TKIs一樣，靶向EGFR C797S耐藥突變的新型藥物最終可使患者獲益。理想的第四代EGFR-TKIs不僅應靶向EGFR C797S突變，還應改善EGFR L858R突變和中樞神經系統（CNS）轉移患者的預後。然而，目前關於第四代EGFR-TKIs的數據有限。此外，除了EGFR C797S是耐藥機制外，野生型EGFR基因擴增也被描述為第三代EGFR-TKIs治療失敗後的耐藥機制。然而，關於EGFR擴增患者的數據報道很少。該人群迫切需要有效的治療。

EGFR非依賴性耐藥機制患者的治療策略

EGFR非依賴性耐藥（也稱為脫靶耐藥）是EGFR-TKI治療期間腫瘤進展後的另一個主要機制。EGFR非依賴性耐藥涉及多種突變，包括MET擴增、EGFR擴增和HER2擴增。一般來說，具有脫靶耐藥性的患者會接受 EGFR-TKI 聯合其他靶向耐藥性突變以抑制腫瘤生長的特定藥物。

MET擴增患者的治療策略：

在接受第一代或第二代EGFR-TKIs治療的患者中，5-15%的患者出現獲得性MET擴增耐藥，在接受第三代EGFR-TKIs治療的患者中，約20%的患者出現獲得性MET擴增耐藥。一項研究表明，EGFR突變NSCLC在第三代EGFR-TKI治療期間發生進展，耐藥機制為獲得性MET擴增，EGFR-TKIs和MET-TKIs聯合治療有效。幾種小分子MET- TKIs（包括卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼）被設計用於在EGFR-TKI耐藥的情況下靶向MET擴增，這些藥物均顯示出有前景的結果（圖2）。表2總結了在先前EGFR-TKIs治療中發生進展的EGFR突變和MET變異患者的臨床試驗。

圖2

表2

總體而言，MET抑制劑（包括卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼）與EGFR-TKIs聯合治療對EGFR-TKIs耐藥且攜帶MET變異的患者顯示出令人鼓舞的療效，尤其是對高水平MET調節異常的患者。

攜帶其他旁路介導的耐藥機制患者的治療策略：

其他旁路介導的耐藥機制雖然罕見，但也會在EGFR-TKIs治療EGFR突變肺癌期間導致疾病進展。這些機制包括HER2擴增、KRAS擴增、CCND1擴增和BRAF突變。在一項研究中，在接受第三代EGFR-TKIs治療後發生疾病進展的患者中，2-7%檢測到HER2擴增。獲得性HER2擴增可通過持續激活下游通路（如MAPK和PI3K通路）導致EGFR-TKI耐藥。對於有原發性HER2變異（包括NSCLC中的HER2擴增和HER2突變）的患者，一些ADC藥物顯示出很有前景的療效，包括恩美曲妥珠單抗（TDM1）和德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）。與攜帶MET擴增的EGFR突變NSCLC患者一樣，奧希替尼聯合恩美曲妥珠單抗在HER2擴增介導耐藥的EGFR突變NSCLC患者中顯示出很有前景的療效。此外，一份病例報告表明，即使攜帶HER2錯義突變的患者對吉非替尼產生耐藥，EGFR-TKI聯合吡咯替尼（一種選擇性HER2-TKI）也可達到持久緩解。這些結果支持在HER2驅動的EGFR-TKI耐藥情況下使用這種新型藥物進行進一步研究。

在1-3%接受EGFR-TKI治療期間出現疾病進展的患者中發現了BRAF V600E突變，也是一種耐藥機制。臨床前和回顧性證據支持將EGFR-TKI與BRAF V600E特異性抑制劑聯用，以阻斷旁路信號通路。然而，目前發布的前瞻性臨床試驗數據很少。

正在進行的II期ORCHARD試驗是一項基於篩選生物標誌物的研究，納入了攜帶EGFR突變，並且在奧希替尼一線治療期間發生疾病進展的晚期NSCLC患者。在該研究中，根據識別的奧希替尼一線耐藥機制給予各種聯合用藥，包括EGFR C797S突變、MET變異、EGFR擴增、ALK重排、RET融合和未知的耐藥機制。本試驗的主要目的是解決既往接受過多種治療的患者所面臨的挑戰。

耐藥機制未知患者的新型藥物

在服用第三代奧希替尼期間發生疾病進展的患者中，約有30~50%沒有可識別的耐藥機制。以生物標誌物指導治療的策略在這些患者中不可行，建議採用鉑類雙藥化療聯合抗血管生成藥物。此外，新型的治療方法已對這些患者顯示出初步療效，這些方法包括ADC、雙特異性抗體埃萬妥單抗和免疫檢查點抑制劑（ICIs）。

德帕瑞妥單抗（Patritumab deruxtecan，HER3-DXd，U3-1402）：

德帕瑞妥單抗是一種新型靶向HER3的ADC，由通過基於四肽的可裂解接頭將HER3抗體連接到拓撲異構酶I抑制劑負荷上組成。83%的NSCLC有HER3表達，一項I期研究（NCT03260491）表明，在接受過EGFR-TKI治療的患者中，德帕瑞妥單抗安全有效。數據顯示了有前景的結果，ORR為39%（95%CI，26.0~52.4%），疾病控制率（DCR）為72%（95%CI，59~83%），中位PFS為8.2個月（95%CI，4.4~8.3）。德帕瑞妥單抗在有CNS轉移的患者中顯示出強效CNS活性，ORR為32%，DCR為80%，與其在無CNS疾病患者中的療效相似。此外，在攜帶多種基因耐藥變異的患者中，德帕瑞妥單抗顯示出有前景的臨床療效和可控的安全性。由於在試驗中獲得了令人驚訝的結果，在2021年聖地亞哥世界ADC會議上，德帕瑞妥單抗被評為世界ADC獎「最具前景的臨床候選藥物」。這再次證明了DXd-ADC技術是一項全球性突破。此外，目前HETHENA-Lung01和HERTHENA-Lung02試驗正對二線或三線德帕瑞妥單抗治療進行全面研究。HER3作為生物標誌物需要進一步探索。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd，DS-1062)：

滋養層細胞表面抗原2（TROP2）是一種跨膜糖蛋白，在NSCLC和其他實體腫瘤中高表達。TROP2過表達可導致生存率低。Datopotamab deruxtecan是一種靶向TROP2的ADC，由靶向TROP2的單克隆抗體、新型拓撲異構酶1抑制劑和基於四肽的接頭組成。臨床前研究表明，在TROP2陽性腫瘤小鼠中，Datopotamab deruxtecan具有良好的抗腫瘤活性。一項關於Datopotamab deruxtecan的I期研究（NCT03401385）表明，在既往接受過大量標準治療的NSCLC患者中，ORR為26%，DCR為70%，初步中位PFS為6.9個月（95%CI，2.7~8.8），並且安全性可控。基於Datopotamab deruxtecan令人鼓舞的療效，一項納入EGFR-TKI治療後發生疾病進展的EGFR突變NSCLC患者的II期研究正在進行中（TROPION-Lung05，NCT04484142）。

維汀-特立妥珠單抗（Telisotuzumab vedotin，ABBV-399，Teliso-V）

維汀-特立妥珠單抗是一種靶向MET蛋白的新型ADC，可將細胞毒性有效負荷（單甲基澳瑞他汀E）遞送至MET過表達的腫瘤細胞中。在約50%的NSCLC中觀察到MET蛋白過表達。維汀-特立妥珠單抗單藥治療晚期實體瘤顯示出可耐受的安全性和良好的抗腫瘤活性。在I/Ib期研究中，維汀-特立妥珠單抗聯合厄洛替尼在MET過表達和EGFR激活的經EGFR-TKI治療過的NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，ORR為32.1%，所有可評估療效患者的中位PFS為5.9個月（95%CI，2.8個月至未達到）。在EGFR突變癌症患者中，MET高過表達患者的ORR為52.6%。EGFR T790M突變陰性患者的中位PFS為6.8個月。毒性是可以接受的，64%的患者發生⩾3級AEs。在接受過EGFR-TKI治療的EGFR突變、MET過表達NSCLC患者中，維汀-特立妥珠單抗聯合厄洛替尼顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的毒性。

埃萬妥單抗聯合拉澤替尼：

埃萬妥單抗是一種EGFR-MET雙特異性抗體，可與每種受體的細胞外結構域結合，繞過TKI結合位點的耐藥性。CHRYSALIS-2（NCT04077463）研究旨在評估埃萬妥單抗聯合拉澤替尼治療EGFR敏感突變NSCLC患者的療效，這些患者在接受奧希替尼和鉑類化療後疾病進展。在50例可評價療效的患者中，ORR為36%，中位PFS為5.1個月。毒性是可以接受的，最常見的⩾3級TRAEs的是輸液相關反應（7%）、痤瘡樣皮炎（5%）和低白蛋白血症（4%）。在對奧希替尼和鉑類化療獲得性耐藥的未經選擇人群中，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。當埃萬妥單抗和拉澤替尼聯合化療時，顯示出高達50%的ORR（95%CI，27-73%）。正在進行的III期隨機MARIPOSA-2研究（NCT04988295）正在奧希替尼治療後的患者中評估埃萬妥單抗聯合拉澤替尼和化療的療效。

免疫療法的現有數據和正在進行的臨床試驗：

ICIs在驅動基因陰性的NSCLC中取得了巨大成功，其在EGFR突變陽性NSCLC中的治療效果也備受關注。EGFR突變NSCLC具有較低的PD-L1表達和較低的腫瘤突變負荷（TMB），從而導致抑制性腫瘤免疫微環境。多中心註冊的IMMUNOTARGET研究表明，攜帶驅動基因突變（例如KRAS、EGFR、BRAF、MET）的患者接受免疫治療後的效果較差，平均ORR為19%。在125例EGFR突變陽性的患者中，ORR僅為12.2%，中位PFS為2.1個月。對186名EGFR突變癌症患者進行的三項大型臨床試驗的匯總分析也顯示，在這一特定人群中，免疫治療的療效顯著低於化療（HR，1.05；95%CI，0.70-1.55）。因此，除IMpower150研究外，大多數一線免疫治療臨床試驗均未納入EGFR突變患者。IMpower150研究在124例既往接受過EGFR-TKI治療的EGFR突變陽性癌症患者中研究了阿替利珠單抗的療效。與之前的研究一致，免疫治療+化療組未觀察到生存獲益。然而，在免疫治療+化療和貝伐珠單抗組中，該研究首次證明了免疫治療與化療相比的生存獲益，兩組的PFS分別為10.2個月和6.9個月。在WJOG8515L試驗和IMpower130試驗的亞組分析中，接受免疫治療的患者獲得了陰性結果。最近的隨機III期CheckMate772試驗也未能達到主要終點，對於既往EGFR-TKI治療後發生進展的EGFR突變癌症患者，納武利尤單抗+化療和單獨化療之間未觀察到PFS獲益，中位PFS分別為5.6個月和5.4個月（HR，0.75；95%CI，0.56-1.00；p=0.05）。此外，在EGFR突變NSCLC患者中，CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）+納武利尤單抗聯合治療未能顯示生存獲益，中位PFS僅為1.22個月。

抗血管生成藥物似乎有助於EGFR突變患者的生存獲益。一些轉化研究表明，抗血管生成藥物可以通過限制未成熟樹突狀細胞的NF-κB激活來增強免疫系統。這一發現得到了近期III期ORIENT-31試驗的進一步支持，該試驗在接受EGFR-TKIs治療後發生疾病進展的EGFR突變NSCLC患者中，比較了信迪利單抗+化療（聯用或不聯用IBI305）與化療的療效和安全性。結果顯示信迪利單抗+IBI305+化療組優於單獨化療組，中位PFS顯著較長（6.9個月vs . 4.3個月；HR，0.46；p＜0.001）。然而，與化療組相比，信迪利單抗+化療組有小幅PFS獲益，中位PFS分別為5.5個月和4.3個月（HR，0.723；95%CI，0.552~0.948）。

一項研究探討了基於CRISPR基因編輯手段改造的T細胞免疫療法在難治性NSCLC患者中的安全性和實用性。改造的T細胞過繼性轉移帶來了持久療效。中位PFS為7.7周，中位OS為42.6周。然而，需要更多關於CRISPR基因編輯的數據和試驗。

總體而言，ICIs對EGFR突變NSCLC患者的療效有限。隨著抗血管生成藥物的加入，免疫治療比單純化療顯示出更好的療效，表明抗血管生成藥物在EGFR突變患者中的關鍵作用。ICI聯合化療和抗血管生成藥物已成為這些既往接受過大量治療的EGFR突變NSCLC患者的治療選擇。在既往EGFR-TKI治療後發生進展的EGFR突變NSCLC患者中，關於化療和免疫治療聯合策略的幾項大型臨床試驗正在進行中（表3）。

表3

中樞神經系統轉移的治療策略

EGFR突變肺癌患者更易發生CNS轉移，大多數EGFR-TKI治療失敗可歸因於CNS進展。中樞神經系統轉移包括腦轉移和軟腦膜轉移（LM），LM的臨床預後不佳。BRAIN研究揭示了埃克替尼在EGFR突變NSCLC伴多發腦轉移患者中的顱內活性，表明EGFR-TKIs在這種情況下是一種有前景的一線治療選擇。此外，在FLAURA和AURA3試驗中，第三代EGFR-TKI奧希替尼作為CNS一線和二線治療均顯示出良好療效。另外兩種第三代EGFR-TKIs（阿美替尼和伏美替尼）在一線治療中也顯示出顯著的CNS活性。在ANEAS試驗中，阿美替尼治療可評估的CNS病變的ORR為85.7%，中位CNS-PFS為29.0個月。在評估伏美替尼的FURLONG研究中，可測量CNS病變的ORR為91%，持續緩解為100%。這些研究鞏固了第三代EGFR-TKIs在多發性腦轉移患者一線治療中的作用。

在LM患者中，雙倍劑量奧希替尼的ORR為62%，中位OS為11個月。在對AURA系列研究進行的匯總分析中，標準劑量奧希替尼的LM抗腫瘤活性得到了進一步證實。另一種藥物佐利替尼（zorifertinib，AZD3759）在一項I期研究中顯示出對血腦屏障的有效穿透性和有前景的臨床CNS活性，評估其CNS活性的隨機III期研究結果將發表在2023年美國臨床腫瘤學會（American Society of clinical Oncology）會議記錄上。然而，在EGFR突變的NSCLC患者中，CNS進展仍然頻繁，並且第三代EGFR-TKIs治療LM後的後續治療有限。最近的一項回顧性研究表明，根據LM的耐藥機制，72.7%（16/22）接受匹配靶向治療的患者獲得了臨床緩解，並顯示繼續奧希替尼聯合強化治療可延長未接受匹配治療患者的生存期。放療、神經外科手術、鞘內注射等局部治療有效緩解了患者的神經症狀。最近一項納入30例LM患者的I/II期臨床試驗顯示，鞘內注射培美曲塞的臨床緩解率為84.6%，中位OS為9個月（95%CI，6.6~11.4），安全性可耐受。

對於EGFR突變疾病患者，治療CNS進展仍然是一個未滿足的需求，納入活動性CNS疾病患者的試驗很少。EGFR-TKI聯合抗血管生成藥物或放療仍需進一步探索。此外，基於CNS轉移機制或治療反應生物標誌物的治療策略可能是有希望的。

專家見解

自IPASS研究以來，EGFR-TKIs已成為攜帶EGFR活性突變的NSCLC患者的標準一線治療選擇。晚期NSCLC的臨床療效顯著改善。然而，在接受EGFR-TKIs或化療進行大量治療後，由於缺乏標準治療方案，患者面臨進一步的挑戰。幾十年來，改善患者的生活質量和生存率一直是人們關注的焦點。新藥在標準治療發生進展的患者中，顯示出令人鼓舞的療效，包括旨在克服EGFR C797S耐藥的第四代EGFR-TKIs、EGFR-TKIs聯合對應的靶向藥物以克服脫靶耐藥機制，以及用於抵消未知耐藥變異的新型ADC和 ICIs。涉及這些新藥或聯合策略的臨床試驗正在進行中。因此，建議患者參與臨床試驗，這將提供另一種治療選擇，進一步加快新型藥物的開發，最終使患者受益。ORCHARD試驗是一項基於篩選生物標誌物的研究，重點關注奧希替尼治療失敗的患者，旨在根據特定的耐藥機制探索有效的疾病進展後聯合策略。由於NGS的廣泛應用，在標準EGFR-TKIs治療進展後，必須根據耐藥機制（包括EGFR依賴性耐藥機制和非EGFR依賴性的旁路耐藥機制）選擇最佳療法。

MET抑制劑、ADCs和ICIs似乎特別有效。多項II期臨床試驗已經證明，對於有獲得性MET擴增的EGFR突變NSCLC患者，MET抑制劑和EGFR-TKIs聯合治療具有更好的療效和可耐受的安全性。更多數據預計將從III期研究中獲得。大多數在奧希替尼治療期間出現疾病進展的患者（約30-50%）並未發現特定的耐藥機制。因此，未來的探索應集中於攻克EGFR治療耐藥機制和開發新藥用於耐藥機制不明的患者，如ADCs和雙特異性抗體藥物。靶向每位患者特異性耐藥基因的方法可能會在一定程度上局限治療範圍。因此，以ADCs為代表的廣譜藥物能夠克服EGFR-TKIs的多重耐藥機制，可能在大量治療的EGFR突變NSCLC中發揮重要作用。德帕瑞妥單抗和Datopotamab deruxtecan令人鼓舞的初步結果提示，對於既往接受過大量治療的EGFR突變NSCLC患者，ADCs可能是有前景的新型藥物。此外，正如兩項隨機III期研究（ORIENT31和CheckMate772）所證明的那樣，免疫療法對EGFR突變NSCLC患者的療效較小。免疫治療和以鉑類為基礎的化療聯合抗血管生成藥物可能是一種治療選擇。

今後應重點關注耐藥性的預防。迫切需要識別可能容易發生耐藥的患者，並給予適當的治療以延遲或預防耐藥。例如，對於EGFR突變伴TP53和RB1基因變異（這種共突變可能導致小細胞肺癌轉化）的患者，可能建議採用更徹底的治療，如EGFR-TKIs和化療聯合治療。由於第三代EGFR-TKIs奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼具有顯著的CNS活性，並且可減輕或延緩CNS進展，因此這些藥物應成為CNS轉移風險高患者的一線治療方案。此外，ctDNA對於進行全面的基因組分析、監測耐藥和預測預後至關重要。因此，患者應接受ctDNA監測，以獲得潛在有效的精準策略，這將有助於克服EGFR-TKIs耐藥性。此外，確定EGFR-TKIs治療患者的具體耐藥機制並確定合適的治療策略也至關重要。一些臨床前研究表明，靶向CD70和CD24可能對於EGFR-TKIs耐藥至關重要。靶向這些分子可改善獲得性EGFR-TKI耐藥患者的治療結局。

隨著對耐藥機制的不斷了解，克服EGFR-TKIs耐藥機制的臨床試驗取得了重大進展。第四代EGFR-TKIs顯示出克服EGFR依賴性耐藥的潛力。EGFR-TKIs與相應的靶向藥物（如MET抑制劑）聯合用於治療脫靶變異。此外，新型藥物如ADCs也在探索中，以治療無特定耐藥機制的患者。我們的目標是改善患者的生活質量和OS。對於既往接受過大量治療的NSCLC患者，預防或延緩EGFR-TKI耐藥的發生、開發更廣譜的藥物至關重要。

參考文獻：

Li YS, Jie GL, Wu YL. Novel systemic therapies in the management of tyrosine kinase inhibitor-pretreated patients with epidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 31;15:17588359231193726. doi: 10.1177/17588359231193726. PMID: 37667782; PMCID: PMC10475243.