便秘的酸爽，相信只有經歷過的人才懂。那種「費時費力、排出困難和排不盡」的感覺，一想到就覺得可怕。不幸的是，隨著年齡的增長，成年人也逐漸失去排便自由。
在我國，成人慢性便秘患病率為4%~6%[1]。便秘患病率會隨著年齡增長而升高，60歲以上人群慢性便秘患病率可高達22%，嚴重影響生活質量[1]。此外， 目前尚無治療便秘的有效藥物，飲食與生活習慣調節是便秘治療的首選方法[1]。
2021年，諾貝爾生理學與醫學獎授予了發現感受溫度和觸覺受體蛋白的科學家， Piezo2作為觸覺受體蛋白受到了人們的廣泛關注。誰能想到，2022年， 大名鼎鼎的Piezo2和便秘扯上了關係。
近日，來自澳大利亞弗林德斯大學Damien J Keating博士及其研究團隊在《胃腸病學》雜誌發表重要研究成果[2]。該研究指出， 年齡相關性便秘或與Piezo2觸覺感應通路密切相關。來自小鼠的實驗數據表明， 腸道細胞Piezo2低表達水平會導致小鼠出現類似便秘的行為。研究者進一步發現， 隨著年齡增長，人體腸道細胞的Piezo2表達水平和機械敏感性會逐漸降低，這可能是中老年人出現年齡相關性便秘的重要誘因。
這項研究提示我們，Piezo2有望成為開發改善便秘藥物或治療手段的靶點。這項研究也為解析年齡相關性便秘背後的機制提供了新的見解。
論文首頁截圖
當食物進入人胃腸道後，胃腸道通過觸覺蛋白感知食物，繼而引發腸嗜鉻細胞（Enterochromaffin，EC）釋放血清素刺激腸道收縮，推動食物前進，最後未消化的食物殘渣被排出。有研究指出，2021年諾貝爾獎的「明星」觸覺蛋白——Piezo2在小鼠EC細胞中負責感應食物，調控血清素的釋放[3]。
那麼Piezo2在人EC細胞中是否也有類似的功能呢？
研究共納入25位志願者。這些志願者年齡介於41-93歲，其中包括12名男性和13名女性。志願者們因病進行外科手術，故研究人員對他們的形態正常的迴腸和結腸樣本進行了分析。 研究人員發現，Piezo2在人迴腸和結腸的部分EC細胞中表達。 同時，Piezo2和血清素具有共定位效應（圖1A）。
此外，在所有表達血清素的腸道（包含迴腸和結腸）細胞中，只有約55.5%的迴腸細胞表達Piezo2，結腸中這個比例降低到23.3%。有意思的是， 隨著年齡增長，結腸中表達Piezo2的EC細胞比例顯著降低（圖1C）。迴腸細胞卻沒有這種相關性。
圖1 EC細胞觸覺蛋白Piezo2表達比例與年齡負相關
利用Piezo抑制劑GsMTx4，研究者進一步確認了Piezo2觸覺蛋白在血清素釋放過程中的重要作用。他們發現， GsMTx4處理後的結腸EC細胞，其血清素峰值釋放電流和穩態釋放電流水平，均顯著降低(圖2F、G)。GsMTx4處理的迴腸EC細胞也獲得了類似的結果。 這表明人EC細胞可通過Piezo2調控血清素的釋放。
此外，研究者指出， 人結腸EC細胞受機械刺激而釋放血清素的能力與結腸年齡呈負相關(圖2H)。這些結果均表明， 隨著年齡增加，人EC細胞對食物的感知能力會減弱，這可能與年齡相關性便秘有關。
圖2 Piezo2感應信號通路在血清素釋放過程中重要作用
利用小鼠模型，研究者進一步驗證了Piezo2與便秘的關係。通過使用他莫昔芬（Tamoxifen，Tx），基因編輯小鼠EC細胞Piezo2的表達水平會顯著降低。與對照相比，Tx處理組小鼠食物通過結腸的時間顯著延長，食物被排出胃腸道的時間也會著增加，小鼠會出現類似便秘的表型（圖3）。
圖3 小鼠EC細胞Piezo2低表達使小鼠出現類似便秘的表型
總之，這項研究首次揭示，Piezo2蛋白在人EC細胞中發揮重要功能。 隨著年齡增長，人類EC細胞Piezo2的表達和機械敏感性均會逐漸降低，這或許與年齡相關性便秘有關。來自小鼠的數據進一步表明，Piezo2會影響便秘的發生。 這項研究為我們理解年齡相關性便秘的機制提供了新的視角，首次將Piezo2與便秘聯繫起來。同時，這項研究也為開發治療便秘的療法提供了研究基礎。
研究也存在一些局限性。首先，本項研究涉及的人體腸道樣本均來自進行外科手術的病人樣本，樣本量偏小且主要集中在中老年人，這些因素都會影響研究結果的普遍性；其次，Piezo2調控便秘的機制研究仍不充分，期待未來更多的實驗數據佐證；此外，便秘是受多因素影響的，Piezo2在其中發揮的作用仍需進一步探討。
參考文獻
[2] Jones LA, Jin B, Martin AM, et al. Diminished Piezo2-Dependent Tactile Sensitivity Occurs in Aging Human Gut and Slows Gastrointestinal Transit in Mice [published online ahead of print, 2022 Feb 3]. Gastroenterology. 2022;S0016-5085(22)00098-1. doi:10.1053/j.gastro.2022.01.043