TP53基因一直被認為是人類癌症中最常見的突變基因。TP53基因突變導致的p53蛋白功能障礙是癌症發生、發展、轉移和耐藥的主要因素。值得注意的是，導致p53蛋白功能障礙的突變也可能使患者更易對癌症治療產生耐藥性。然而，目前尚無有效的相關藥物被批准用於臨床。與大多數癌症一樣，TP53是NSCLC中最常見的突變基因，來自癌症基因組圖譜（TCGA）資料庫的數據分析強調，在44.8%的病例中，TP53突變發生在該基因的4-8號外顯子上，證實了DBD（DNA結合域）是該蛋白的熱點。研究發現TP53突變能夠影響NSCLC患者的預後。此外，不同的突變導致不同的生存時間，提示不同的突變在分子水平上發揮不同的作用。
最近有報道稱，TP53突變在EGFR突變患者中較為常見，且該突變在NSCLC中的作用研究的越多，就越能揭示對EGFR-TKIs的原發或獲得性耐藥的作用。多項證據表明，TP53突變可用於識別預後較差且對EGFR-TKI反應較差的患者。TP53突變與靶向治療反應之間的聯繫應被視為新研究的起點，需要進一步研究這些機制來有效預測反應性和生存期，以更好地指導EGFR突變NSCLC患者的靶向治療。
本文討論了TP53突變對EGFR突變NSCLC患者的預後和靶向治療耐藥性的影響。
預測預後
近年來，TP53突變在EGFR突變NSCLC中的作用得到了廣泛的研究。Molina-Vila及其同事首次嘗試確定TP53突變在這部分患者中的作用，對125例EGFR野生型（wt）和193例EGFR突變型（試驗隊列）NSCLC患者的預後進行了研究，隨後分析了64名EGFR突變患者的獨立驗證隊列。作者將TP53突變分為破壞性突變和非破壞性突變。在所有蛋白結構的終止密碼子和DBD內的非保守突變中發現了破壞性突變，而非破壞性突變是保守變異和DBD之外的非保守突變，除了終止密碼子。
研究結果顯示TP53非破壞性突變是EGFR和KRAS獨立的預後因素(OS 13.3個月vs. 24.6個月，p<0.001)，研究還表明TP53非破壞性突變是EGFR突變患者亞組的預後因素，但不是預測因素(試驗隊列：中位OS 17.8個月vs.28.4個月，p=0.004；驗證隊列：中位OS 18.1個月vs. 37.8個月，p=0.006)，強調了厄洛替尼治療患者的多因素分析中PFS的輕微較短趨勢(PFS 11.0 vs. 15.0個月，p=0.14)。
Aggarwal等人也得到了類似的結果，研究顯示114例EGFR和TP53共突變患者接受一線TKIs治療的OS較單獨EGFR患者更差(中位OS 33.3個月vs. 53.6個月；P=0.021)，在對數據進行年齡、吸煙狀況和工作狀態調整後，其趨勢一致。
一項大型隊列研究顯示，TP53突變預測接受靶向治療的EGFR突變患者的OS較TP53wt患者更差(2.9年vs NR, p=0.06)。當將TP53突變分為破壞性和非破壞性兩種類型時，這一趨勢變得更加明顯(p=0.055)。當匯總攜帶EGFR、ALK和ROS1基因中可靶向變異的患者數據時，這一趨勢達到了統計學意義(mOS 2.6年vs NR, p=0.009)。
在探索EGFR突變NSCLC患者的預測生物標誌物時，研究顯示，在一組136例EGFR突變NSCLC患者中，TP53突變能夠影響一線第一代和第二代TKIs的反應。值得注意的是，與TP53 8號外顯子wt相比，TP53 8號外顯子突變患者的DCR更低(41.7% vs 87.3%，p<0.001)，PFS(4.2vs 16.8個月，p<0.001)和OS(7.6個月vs NR，p=0.006)更短。這些結果在一個更大的NSCLC患者病例系列中得到了證實，其中TP53 8號外顯子突變能夠預測EGFR突變患者的預後，且與所接受的治療無關。儘管有研究發現，與其他外顯子突變相比，TP53 8號外顯子突變不是患者PFS的預測因子(13個月vs. 13.1個月，p=0.2)，但這些結果沒有在上述研究中得到證實。Labbè等人對60例EGFR突變患者進行的一項研究發現，只有在考慮為錯義突變時，TP53突變與一線TKIs較差的PFS相關(HR 1.91，CI 1.01-3.60，p=0.04)。
這些研究強調了TP53突變分類的重要性，因為在晚期或早期NSCLC中，未分類的TP53突變與臨床療效沒有顯著相關性，即使在接受第三代TKIs治療的患者中也是如此。Jin等人也在EGFR突變的NSCLC患者中強調了同樣的發現，研究發現相對於其他基因變異，TP53具有更高的共突變率(72.5%)，但與生存期沒有相關性。而對亞洲患者的研究發現，TP53突變能夠預測接受TKIs治療的EGFR突變患者的PFS。在吉非替尼治療的一小部分病例系列中取得了相同的結果，其中TP53突變只影響短期或中期反應者（66.7% vs. 0，p=0.009），另一項研究發現，TP53突變在經治患者中可預測更短的進展時間（HR 1.7，p=0.006)。
一項研究發現，無論TP53突變是破壞性還是非破壞性、致病性或非致病性、8號外顯子突變或非8號外顯子突變，都對EGFR突變患者的臨床療效（ORR、PFS和OS）有強烈的負影響。另一項研究發現，TP53突變與EGFR-TKIs早期耐藥相關，影響對TKIs短期反應患者的預後(<6個月，在87.5%的短期反應者中發現TP53突變，16.7%的長期反應者攜帶TP53突變，p=0.0002)。這些結果後來被另一項研究證實，該研究發現TP53突變影響短期反應者（<3個月，HR=1.87，95% CI 1.06-3.29，p=0.03）和短期生存者（<6個月，HR=2.73, 95% CI 1.20–6.21，p=0.017)的預後。
也有研究發現，對吉非替尼無反應的患者均攜帶TP53突變，而39%的有反應患者攜帶TP53突變( p<0.001)。最近研究已經證明TP53突變與接受第一代/第二代或第三代EGFR-TKI治療患者的 PFS獨立相關（p=0.038和p=0.017）。Tsui等人通過循環 DNA 探索了EGFR-TKI治療的耐藥機制，發現TP53突變患者的OS更差（HR 0.43，95%CI 0.2-0.97，p=0.035），並且在患有進行性疾病且沒有T790M突變的患者中觀察到TP53突變。相關臨床研究顯示TP53突變在預測EGFR突變患者臨床預後方面的作用，結果見下表。
需要強調的是，用於檢測TP53突變的不同方法具有不同的敏感性，且下一代測序技術（NGS）在病例系列中的檢出突變率更高。此外，大規模平行測序可對整個TP53基因進行測序，可檢出DNA結合域之外的突變。
為了更好地闡明TP53在EGFR突變患者中的作用，研究者還進行了兩項Meta分析。11項研究（1049例EGFR突變患者）的匯總結果強調，伴有TP53突變的患者PFS較差(HR 1.76，95%CI 1.44-2.16，p<0.001)，OS也較差(HR 1.83，95%CI 1.47-2.29，p<0.001)。為了更好地評估TP53突變在預測EGFR-TKIs反應中的作用，研究者對TKI治療的患者進行了亞組分析。對於接受TKI作為一線治療的患者，差異仍然顯著(PFS：HR 1.69，95%CI 1.25-2.27，p=0.001；OS：HR 1.94，95%CI 1.36-2.76，p<0.001)，以及在任何治療線接受TKIs治療的患者的PFS和OS也顯著較差(PFS：HR 1.99，95%CI 1.62-2.44，p=0.001；OS：HR 1.93，95%CI 1.45-2.58，p<0.001)。
另一項基於2979例EGFR突變患者的Meta分析證實，TP53突變患者的OS較TP53wt患者更差(HR 1.73，95%CI 1.22-2.44，p=0.002)。值得注意的是，在亞組分析中，接受TKIs治療患者的PFS較其他患者更差(HR 2.18，95%CI 1.42-3.36，p<0.001)，但ORR分析未證實這一發現(RR 1.15，95%CI 0.92-1.44，p=0.212)。
儘管在這些研究中，沒有對TP53突變進行分類，但在接受EGFR-TKIs治療的EGFR突變患者中，明確強調TP53突變作為PFS和OS負影響因素的作用。在一項基於TCGA數據的研究中，Wang等發現TP53和EGFR共突變患者的OS較wt/wt患者更差(38.4個月vs. 51.9個月，p=0.023)。
也有研究表明TP53突變對TKI治療反應的影響具體取決於EGFR變異的類型。與其他EGFR突變患者相比，EGFR 19號外顯子缺失患者通常從一線EGFR-TKI 治療中獲益，且有研究報道TP53突變主要影響該亞組患者的ORR和PFS。然而，最近一項BENEFIT 試驗隊列的研究分析了EGFR突變患者通過液體活檢檢測到的TP53突變，且發現與EGFR 21號外顯子L858R和TP53共突變相比，EGFR19號外顯子缺失和TP53共突變是更長PFS和OS的預測因子（PFS：HR 1.53，p=0.02；OS：HR 0.77，p=0.37）。該研究還表明，與TP53wt患者相比，TP53突變患者的PFS和OS更短（PFS：HR 0.66，95%CI 0.48–0.89，p=0.007；OS：HR 0.54，95%CI 0.40–0.74，p<0.001）。此外，研究還強調了TP53 6和7號外顯子突變患者的PFS和OS更差，當分類為破壞性和非破壞性突變時，TP53 5號外顯子突變對預後具有預測作用(OS：HR=2.04，95%CI 0.99-4.19，p<0.005)。
基於CTONG0901試驗的結果發現，TP53 4或7號外顯子突變患者與其他外顯子突變或野生型的患者相比，PFS和OS更差（PFS分別為9.4個月、11.0個月和14.5個月，p=0.009；OS分別為15.8、20.0和26.1個月，p=0.004）。下圖為EGFR突變患者發生各種TP53突變的頻率。
表型變化
TP53突變還在小細胞肺癌(SCLC)的組織學轉化中發揮關鍵作用，EGFR突變NSCLC向SCLC轉化已知是一種對第一代和第二代EGFR-TKI的耐藥機制。RB1和TP53等基因的失活在這種轉化機制中起著至關重要的作用，與僅存在其中一個突變相比，基線時患者組織中存在RB1和TP53共突變更有可能預測組織學轉化，並且兩種突變的存在是一個重要的預後因素。在這種情況下，TP53突變似乎賦予癌細胞基因組不穩定性，從而促進細胞可塑性和表型重編程。這種進化的頻率約為3-5%，且EGFR突變通常保持不變。
研究還發現，向SCLC 轉化也可能是第三代EGFR-TKI作為二線治療的的耐藥機制，發生率為2%-15%。這種機制在T790M耐藥突變缺失時被發現，此外在耐藥性突變保持時也已被發現，這表明存在局灶性和克隆性腫瘤進化。研究發現，當奧希替尼用作一線治療時，4%的病例發生了向SCLC的轉化。在≥二線和一線中使用奧希替尼治療後，已確定向鱗狀細胞癌轉化的百分比分別為9%和7%。
相關研究結果強調，不同的TP53突變會以不同的方式影響細胞系對EGFR-TKIs的反應。特別是，一些突變與EGFR-TKIs的初級耐藥有關，而另一些突變可誘導上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作為獲得性耐藥機制。考慮到TP53參與EGFR通路的調控，且不同的突變在不同的細胞系模型中誘導不同的機制，因此更好地研究不同TP53突變體的細胞功能可能是有前景的。對此，有人提出基於p53蛋白乾擾程度進行分類，多項研究證實TP53突變在細胞水平上具有不同的作用，某些類型的突變與致癌功能獲得有關。此外，一項研究顯示，TP53突變通常與耐藥性、原發性和轉移性復發有關，但不同的TP53外顯子變異與不同的機制相關，並且有證據表明TP53突變較常見與EGFR突變相關，這表明 EGFR突變NSCLC 的一個亞組可能具有「雙癌基因」附加，從而顯示相關作用。
參考文獻：
CanaleM, Andrikou K, Priano I, Cravero P, Pasini L, Urbini M, Delmonte A, Crinò L,Bronte G, Ulivi P. The Role of TP53 Mutations in EGFR-Mutated Non-Small-CellLung Cancer: Clinical Significance and Implications for Therapy. Cancers (Basel).2022 Feb 23;14(5):1143. doi: 10.3390/cancers14051143. PMID: 35267450; PMCID:PMC8909869.