儘管針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治療取得了巨大的成功，但不可否認的是目前仍有一部分的晚期腫瘤患者並未檢出驅動基因變異。即使檢測到一些潛在可干預的驅動基因變異，由於相關靶向藥物臨床研究數據有限或國內藥物可及性差等原因，CSCO指南仍將其一線治療和後線治療按照Ⅳ期無驅動基因NSCLC的治療策略首推。例如KRAS突變的NSCLC，即使索托雷塞（Sotorasib）藥物可及，注意其適應證是針對既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，所以一線治療和非G12C突變的這部分KRAS突變患者還是要首先考慮按照晚期無驅動基因NSCLC的Ⅰ/Ⅱ級推薦方案治療。
圖1、《2022年CSCO非小細胞肺癌診療指南》
那我們再看看CSCO指南關於Ⅳ期無驅動基因NSCLC的一線和後線治療的推薦內容，可以說免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現無疑全面改寫了驅動基因陰性NSCLC的診療格局。CSCO指南推薦免疫單藥可用於PD-L1陽性患者的一線治療，另外免疫聯合化療也是指南推薦的一線治療選擇，無論 PD-L1 狀態如何。因此對於沒有驅動基因突變的患者在應用ICI治療之前是有必要了解PD-L1蛋白表達的情況。
圖1、《2022年CSCO非小細胞肺癌診療指南》
雖然大多數研究均已證實應用免疫組化檢測PD-L1 表達增加與ICI治療的總體反應率更高密切相關，但仍有研究報道部分PD-L1 陰性的腫瘤患者同樣對ICI治療敏感，這可能與PD-L1的陽性判讀、腫瘤內異質性等因素有關。除了PD-L1，還有其他一些 ICI 療效預測性生物標誌物被關注。如TMB，一些臨床研究表明 TMB 升高與ICI治療療效密切相關。然而，TMB的檢測成本高昂且沒有統一的檢測平台及閾值標準，這同樣限制了該生物標誌物的廣泛使用。另外特定基因的突變可能也會影響腫瘤細胞逃避免疫監視的能力。例如EGFR、ALK等驅動基因變異是對 ICI 反應不佳的預測因素，攜帶這些基因變異的患者通常被排除在ICI的臨床試驗之外。2022年V3/V2版NSCLC NCCN指南提到的免疫治療禁忌證（免疫單藥或免疫聯合化療均不做推薦）包括既往或現在處於自身免疫性疾病的活躍期，當前使用免疫抑製藥物或者存在預測療效不佳的致癌驅動基因突變，例如EGFR 19del/L858R、ALK重排。而在2022年V1版指南並未舉例提及具體驅動基因。
圖2、2022年V3版NCCN指南與V1版NCCN指南的變化
但KRAS 突變通常是個特例，很多NSCLC的相關研究表明KRAS突變的患者比野生型KRAS患者的生存期更短，因此KRAS突變是一個預後生物標誌物。並且KRAS突變狀態也預示著對EGFR-TKI靶藥治療不敏感，而免疫檢查點抑制劑可能是 KRAS 突變 NSCLC 的有效治療方法。2022年V1版NCCN指南提到目前還不能針對KRAS突變患者進行靶向治療，然而免疫檢查點抑制劑似乎對這部分人群是有效的。而看最新V3/V2版指南則刪除了這句話，並且新增了符合條件的KRAS G12C突變轉移性NSCLC患者的的後續治療可推薦使用sotorasib。而關於免疫治療方面引用了在2018年《Cancer Discov》和2019年《Ann Oncol》上發表的數據：KRAS突變陽性轉移性NSCLC患者中，數據顯示單藥ICIs治療的緩解率約為26%。不同人種中KRAS突變的發生率不同，該基因突變在北美地區人群中更為常見,有數據顯示約25%的北美肺腺癌患者攜帶KRAS突變。那麼在我們亞洲NSCLC患者中KRAS突變發生率如何呢？臨床治療實踐情況又如何呢？我們來看看近期的相關報道。
圖2、2022年V3版NCCN指南與V1版NCCN指南的變化
2022年發表的這項來自亞洲多中心隊列研究[1]，包括被診斷為攜帶KRAS突變的晚期 NSCLC 並且在 2014 年 1 月至 2018 年 12 月期間接受了至少一種抗癌治療的患者。共分析了 216 例患者，在整個人群中最常見的KRAS突變亞型是 G12D，占 25.5%，其次是 G12C（24.5%）和 G12V（19.4%）。研究者評估了 KRAS 突變患者的治療方法，以展示真實世界的臨床治療實踐。不出意料，細胞毒性化療是最常採用的一線治療方法，因為這個數據是在免疫治療時代之前收集的，一些亞洲國家的患者由於報銷問題仍無法獲得免疫治療，另外靶向KRAS G12C的小分子藥物是近年才興起的。總人群的中位總生存期為 10.3個月，對於左截短OS（考慮KRAS檢測的時間），接受免疫治療和未接受免疫治療的患者的中位 OS 分別為 14.6 個月和7.0 個月，HR 為 0.54（p < 0.001) （圖3）。
圖3
在2022年北京大學腫瘤醫院發表了一項研究[2]，使用來自肺癌大數據精準治療協作組（LANDSCAPE）項目（隊列I）的 150,327 名 NSCLC 患者的NGS數據，並回顧性分析了 2009 年 1 月至 2020 年 10 月期間北京大學腫瘤醫院及研究所收治的 4348 例 NSCLC 患者的治療數據（隊列 II）。在隊列 I 中，18,224 名患者檢測到 KRAS 突變 (12.1%)，其中 G12C (29.6%) 是最常見的亞型，其次是 G12D (18.1%) 和 G12V (17.5%)。在伴隨突變中TP53 的發生率最高（33.6%），其次是 EGFR（11.6%）、STK11（10.4%）、KEAP1（6.2%）和 CDKN2A（6.0%）。隊列 II 中 497 名患者檢測到 KRAS 突變（11.4%），其中G12C（40%） 是最常見的亞型，其次是 G12V （18%）、G12D（17%）和G12A（10%）。在NGS分析的172個樣本中，110個樣本檢測到共突變，包括TP53（62, 36.0%）、STK11（33, 19.2%）、EGFR（15, 8.7%）、CDKN2A（10, 5.8%）和 KEAP1（4, 2.3%）。中國 KRAS 突變 NSCLC 患者的 KRAS 突變率約為 11.4%–12.1%，其中 G12C 是最常見的亞型，表明 KRAS 抑制劑的潛在人群很大。
在隊列 II 共有 300 名接受過一線化療，培美曲塞/鉑（PP）方案比吉西他濱/鉑（GP）或紫杉烷/鉑（TP）方案獲益更多（中位PFS 6.4 vs 4.9 vs 5.6 個月，HR= 0.65, p = 0.033 和 HR = 0.69, p = 0.05），與貝伐單抗聯合使用時無顯著差異。該結果表明以培美曲塞為基礎的方案可能是延長 PFS 的一個因素，即使在 ORR 上沒有顯著差異。共有 77 例患者接受了 ICI 治療，其中 45 例接受了 抗PD-1/PD-L1 單藥治療，23 例接受了同步化療，9 例接受了抗血管治療。在確定療效的患者中（n=73），ORR 和 DCR 分別為 26%（19/73）和 72.6%（53/73），中位 PFS 為 9.6 個月。接受 ICI 聯合化療的患者的生存期明顯長於單藥治療（中位 PFS，13.9 vs 5.2 個月，HR = 0.59， p = 0.049）（圖4）。不同KRAS 突變亞型之間的療效沒有顯著差異，無論是單藥療法還是聯合療法。總體而言KRAS 突變 NSCLC 患者可以從基於培美曲塞的化療和 ICI 治療中獲益，尤其是ICI聯合化療。該研究的發現可為 KRAS 突變 NSCLC 患者的治療提供可靠依據。
圖4
KRAS共突變NSCLC患者的臨床實踐
雖然許多研究顯示具有特定基因突變的患者可能會受益或抵抗免疫療法。然而，單基因突變可能還不足以有效地預測免疫治療對患者的益處。尤其KRAS突變常常伴隨其他基因共突變，這種不同基因組變異的關聯可能也會影響ICI 的療效。有很多相關研究顯示STK11和KEAP1與KRAS發生共突變會導致 ICI 耐藥，TP53和KRAS共突變的 NSCLC 似乎對 ICI 有長期治療反應，SMARCA4和KRAS共突變會導致對 ICI 的治療反應降低，但是這些研究結果仍存在爭議，在臨床實踐中還需探索。
2022年加利福尼亞州杜阿爾特希望之城腫瘤中心發表了一篇病例[3]，一名患有廣泛轉移性肺腺癌的 68 歲女性患者，通過NGS腫瘤分析顯示KRAS p.G12V 和STK11 p.A43Qfs*119 突變，TMB為4 mut / Mb；PD-L1腫瘤比例評分（22C3）為20%。在沒有檢出可干預基因突變的情況下，患者開始使用卡鉑/培美曲塞和帕博利珠單抗。三個周期後影像學顯示明顯改善。六個周期後重複 PET/CT 顯示肺腫塊和肺門淋巴結幾乎完全緩解，腸系膜和腹膜轉移瘤完全緩解。治療 7 個月後，發現患者頦下淋巴結寡進展，其他部位持續完全緩解；後續患者進行了頦下腫塊的手術切除。在患者診斷後近 18 個月內持續對培美曲塞和帕博利珠單抗有治療反應。總之該病例報道了STK11/KRAS突變晚期肺腺癌患者經帕博利珠單抗和鉑雙藥聯合治療後幾乎完全緩解。儘管有數據顯示SKT11突變導致ICI治療原發耐藥，但也存在一些相關矛盾的研究結果，如KEYNOTE-042 的探索性分析顯示，與鉑類雙藥相比，無論STK11和KEAP1突變狀態如何，帕博利珠單藥治療均與改善總生存期相關，因此STK11作為預測性生物標誌物仍有待驗證。
圖5、該患者的疾病診療過程
2022年國內學者發表的這項病例[4]報道了一名 56 歲的 NSCLC 患者，該患者攜帶 EGFR L858R 和 KRAS G12D 突變，且具有高腫瘤突變負荷和PD-L1表達陽性。考慮到EGFR敏感突變，患者接受了吉非替尼聯合培美曲塞治療，然而，疾病很快就惡化了。患者隨後接受貝伐單抗（400mg）、卡瑞利珠單抗（200mg）和培美曲塞（0.8mg）的聯合治療，4個月後觀察到部分緩解。當化療從聯合治療中移除時，檢測到肝轉移。有意思的是，當恢復貝伐單抗、卡瑞利珠單抗和培美曲塞的聯合治療時，疾病又得到了很好的控制。總體而言，患者通過免疫療法、抗血管抑制劑和化療的聯合治療獲得持續受益 17 個月。這項結果表明，免疫治療可能是EGFR和KRAS突變NSCLC的潛在選擇，聯合化療可以有效提高免疫治療的效率。
圖6、疾病過程中的病理圖像和治療情況
總的來說，對於KRAS G12C抑制劑不可及的情況下，免疫單藥或聯合化療可能是KRAS突變NSCLC患者的一種合理選擇，當然還要綜合評估伴隨的其他基因突變、PD-L1表達及TMB等指標。關於KRAS基因的研究幾乎每天都有相關文章發表，尤其是肺癌領域。相信在不久的將來，對於這部分NSCLC患者，臨床的治療決策會更有據可依。
參考文獻：
[1]Clinical Characteristics and Outcomes in Advanced KRAS-Mutated NSCLC: A Multicenter Collaboration in Asia (ATORG-005).JTO Clin Res Rep. 2022 Jan; 3(1): 100261.
[2]Chen H, Huang D, et al.The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med 2022 Apr 08
[3]Near-Complete Response to Combined Pembrolizumab and Platinum-Doublet in a Patient With STK11/KRAS Mutated Advanced Lung Adenocarcinoma. Clin Lung Cancer 2022 03;23(2)
[4]An advanced non-small cell lung cancer patient with and mutations, and PD-L1 positive, benefited from immunotherapy: a case report. Ann Transl Med 2022 Mar;10(6).