攜帶STK11突變或 SMARCB1突變的癌症患者，通常被認為對免疫檢查點抑制劑或化療不敏感，難以治療。然而，在本報告中，展示一例去分化非小細胞肺癌患者，攜帶STK11 缺失（由於啟動子丟失）突變並伴隨SMARCB1 缺陷突變，用帕博利珠單抗和鉑類雙藥新輔助治療方案，部分緩解顯著。病例強調，若只有STK11缺失或SMARCB1缺陷突變可能不能用於篩選PD-(L)1免疫治療檢查點抑制劑或單獨化療的獲益群體。SMARCB1缺陷突變伴隨STK11缺失突變的患者可能受益於免疫治療和化療聯合治療。
背 景
絲氨酸蘇氨酸激酶（STK11，也稱為肝激酶B1，LKB1）被認為是腫瘤抑制基因之一，其編碼絲氨酸/蘇氨酸11，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），因此能夠調節細胞對DNA損傷，腫瘤生長和能量代謝的反應。越來越多的研究報道，STK11變異與免疫治療藥物（包括抗程序性細胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）及其配體（抗 PD-L1）藥物）的原發性耐藥性有關，非小細胞肺癌患者在沒有敏感靶向突變的情況下，標準一線治療中免疫聯合或不聯合化療（在 PD-L1 表達 ≥ 50% 的情況下）。
SMARCB1也是一種位於染色體 22q11.2 的腫瘤抑制基因，在幾乎所有身體正常組織的細胞核中表達 。SMARCB1 被認為是染色質重塑復合物 SWI/SNF 的核心亞基之一，SWI/SNF 是 ATP 依賴性染色質重塑復合物的一個亞家族，其功能是參與染色質重塑、染色質結構的動態修飾、將染色質從緻密狀態變為開放狀態，從而控制基因表達和調節轉錄機制蛋白。SMARCB1 突變常見於鼻竇癌、胃腸道癌和胰腺癌類型中，但在肺癌中很少報道 。根據之前的文獻，患有病理性 SMARCB1 突變的癌症患者無論使用常規治療方案（包括化學療法、放射療法或手術）的預後更差 。
在此，本文報告了一例 STK11 缺失並伴隨SMARCB1 缺陷的去分化肺癌患者的罕見病例，該病例對帕博利珠單抗聯合鉑類雙藥的新輔助治療幾乎完全緩解。隨後，患者接受了根治性左肺上葉切除術，目前仍處於無病症狀態。
病 例
一名 61 歲的中國男性於 2022 年 6 月 6日因胸悶和左胸輕微疼痛入院治療約三個月的時間。患者否認有吸煙或酗酒史，也否認有任何其他病史或家族病史。2022年6月6日胸部CT顯示左肺上葉有一個大的占位性病變（大小為8.8×5.1cm），縱隔封閉，表現為阻塞性肺炎，伴有左上葉靜脈、動脈受累（圖 1A）。胸部CT掃描還顯示縱隔淋巴結多處腫大（圖 1B)。根據腹部CT掃描和腦部MRI檢查結果，未發現其他遠處轉移病變。患者隨後接受了CT引導下經皮穿刺肺活檢術，結果顯示去分化癌最有可能起源於肺（圖 2A) ，影像學檢查結果和免疫組織化學結果呈現為：TTF-1（陰性）、NapsinA（陰性）、P40（陰性）、P63（陰性）、CK5/6（陰性）、CK（AE1/AE3）（陽性） 、Syn（陰性）、CgA（陰性）、CD56（陰性）、INI-1（陰性）、Ki-67 50%（陽性）、 PD-L1（陰性） 。此外，使用組織樣本進行NGS檢測結果顯示：由於啟動子丟失（突變丰度為 30.67%）導致STK11 缺失， 由於p.S67X*10.74%基因突變導致SMARCB1 缺陷，腫瘤突變負荷 (TMB) 為每兆鹼基有6.85 個突變，PD-L1 腫瘤比例評分 (22C3) 小於 1%。據此，患者被診斷為去分化肺癌，左上肺靜脈和動脈受累，縱隔淋巴結轉移。根據AJCC第8版的標準，癌症分期為IIIB（cT4N2M0，技術上不可切除）。經過多學科團隊（MDT，包括內科腫瘤學家、外科腫瘤學家、放射腫瘤學家和放射科醫師）的討論，根據患者給藥期間的反應狀態，採用化療聯合抗 PD-1 藥物作為姑息治療或新輔助治療方案。必要時還應考慮在疾病控制後使用抗PD-1藥物維持治療。確切地說，在沒有敏感靶向突變的晚期 NSCLC 患者中，化療和免疫療法的聯合治療已經被推薦為標準的選擇方案。因此，患者開始服用帕博利珠單抗（第 1 天200 mg，每 21 天一次）卡鉑/白蛋白結合型紫杉醇（第 1 天白蛋白結合型紫杉醇260mg/m2、卡鉑 AUC 5，每 21 天一次）作為初始治療。經過三個周期的治療，再次使用胸部 CT 掃描顯示原發性病變和轉移性縱隔淋巴結明顯改善（圖 1C、D)。再次使用腦部 MRI 和腹部 CT 掃描也未表明其他器官有任何進展性疾病。根據實體瘤反應評估標準（RECIST）1.1 版，療效評估為部分緩解（PR）。通過上述影像學評估進行重新分期，降期為 cT2N2M0 (IIIA)。根據新的評估報告，患者於 2022 年 9 月 6 日接受了根治性左上肺葉切除術。手術的病理結果證實了去分化肺癌的診斷（圖 2B)。 免疫組織化學結果與原始活檢結果相似，並觀察到免疫細胞浸潤的證據。2022 年10 月 4日，患者在手術後 4 周改用帕博利珠單抗維持治療。治療期間觀察到的唯一不良事件是，在聯合方案的第一個周期暴露之後，患者出現中性粒細胞減少症。在本文手稿準備期間，患者繼續接受帕博利珠單抗的單一療法，並仍保持持續的無病狀態。
圖一：胸部 CT 掃描肺部原發性病變的變化（紅色箭頭）。(A, B) ， 2022 年6 月 6日。 (C, D)，2022 年 8 月 27日。
圖二蘇木精和伊紅染色活檢標本的組織學檢測結果，2022 年 6 月 6日活檢結果（A，×200）和 2022 年 9 月 6日手術病理檢測結果（B，×400）。
討 論
在文中我們展示了一例，攜帶STK11 缺失並伴隨SMARCB1 缺陷突變的去分化非小細胞肺癌患者的病例，此病例通常被認為是難以治癒的。但患者使用帕博利珠單抗和鉑類雙藥新輔助治療，部分緩解顯著。據了解，本病例是第一個報告攜帶STK11 缺失並伴隨 SMARCB1 缺陷突變的病例。本病例的結果強調，包括STK11丟失或 SMARCB1 缺陷突變在內的生物標誌物可能對PD-1阻斷治療的反應具有預測性。
據報道，約 30% 的非小細胞肺癌患者存在體細胞 STK11突變（尤其是在吸煙者中） 。此外，STK11 突變通常與KRAS和 KEAP1共突變，這導致了更差的預後 。最近，一項回顧性研究在包括丹娜-法伯癌症研究所、麻省總醫院、紀念斯隆凱特琳癌症中心和 MD 安德森癌症中心在內的美國研究所進行。研究探討STK11/KRAS/KEAP1 突變對免疫治療療效的預測作用。研究結果表明，STK11 和 KEAP1 突變與PFS顯著惡化有關（STK11 風險比 (HR) = 2.04，P < 0.0001；KEAP1 HR = 2.05，P < 0.0001），並影響攜帶KRAS突變的肺腺癌患者免疫治療OS結果（STK11 HR = 2.09，P < 0.0001；KEAP1 HR = 2.24，P < 0.0001） 。此外，另一項回顧性研究也得出了類似的結論。CLICaP 是一項回顧性研究，評估了來自美國和七個拉丁美洲國家的一組被診斷患有轉移性 NSCLC 的西班牙裔患者，這些患者接受單獨或聯合使用免疫檢查點抑制劑 (ICI) 作為一線治療。研究結果顯示，攜帶 STK11 突變（STK11-突變 14.2 個月與 STK11-野生 27.0 個月相比（P = 0.0001））或 KEAP1突變的患者（KEAP1-突變 12.0 個月與KEAP1-野生 24.4 個月相比（P = 0.005)) OS明顯較短。儘管潛在的機制仍未被發現，但根據相關文獻， STK11突變已被提出可用於誘導 T 細胞衰竭和免疫抑制或「冷」腫瘤微環境 。然而，有研究報告稱，即使在高 PD-L1 表達和高 TMB 的患者中，STK11 突變也可能與鉑類雙藥聯合免疫治療的不良結果相關。 但在本案中，STK11突變型表現為STK11基因啟動子缺失，可能導致STK11基因沉默表達，從而導致腫瘤抑制因子功能缺失。突變類型的差異可能是導致不同臨床結果的潛在原因之一。此外，SMARCB1 p.S67X*10.74% 突變的缺失也可能是本病例預後良好的原因之一，其預後與前述最新的一項研究一致。
SMARCB1 缺陷型癌是最近在多個器官中發現的疾病，特別是在鼻竇癌中有報道。SMARCB1 缺陷突變在胸部腫瘤中有很少的報道。直到 2018 年，吉田等人才提報道了首例 SMARCB1 缺陷型胸膜鱗狀細胞癌。在報道中，SMARCB1 缺陷型胸膜癌患者表現出對順鉑加吉西他濱治療的原發性耐藥，因此進展迅速，最終導致診斷後 10 個月的 OS。巧合的是，最近的另一例也報道了中國一名攜帶SMARCB1缺陷的肺癌患者，其特徵是預後不良和化療耐藥，其中OS僅表現為5個月。然而，通過幾個樣本有限的研究表明，包括免疫檢查點抑制劑在內的免疫療法可能成為治療SMARCB1 缺陷腫瘤的一種有希望的治療策略，尤其是在肉瘤和鼻咽癌中。從機制上講，SMARCB1缺乏有利於對多種內源性逆轉錄病毒元件(ERV)的抑制，導致雙鏈RNA積聚，激活包括TLR3和MDA5在內的細胞質感受器，激活細胞自主的IFN-α 和 IFN-λ 的反應。此外，各種癌症類型中也觀察到由ERV抑制驅動的抗癌先天免疫反應得到改善 ，並且與抗 PD-(L)1 治療的反應相關。在本病例中，患者通過免疫療法獲得的良好結果也表明抗 PD-(L)1 治療可能對攜帶 SMARCB1 缺陷的非小細胞肺癌患者有效。與已發表文獻的結果相比較，我們推測 STK11 缺失的新突變（由於啟動子丟失）可能對本案例與先前研究之間的不同結果起作用。STK11 缺失和SMARCB1 缺陷的共突變可能會抵消 SMARCB1 缺陷引起的侵襲性結果，從而導致化療和抗 PD-1 抑制劑的敏感性。即便如此，仍然需要通過基礎實驗進一步研究潛在機制。此外，由於本病例報告的樣本量有限，因此也需要在現實中使用更大的樣本量來識別臨床現象。
儘管大量文獻表明 SKT11 突變的生物學合理性可能導致抗 PD-(L)1 療法的原發性耐藥，但這個問題遠未得到解決。來自試驗 KEYNOTE-042 的一項探索性分析顯示，與鉑類雙藥相比，無論 STK11 和 KEAP1 突變狀態如何，帕博利珠單抗單藥治療都與 OS 改善相關。與此類似，我們報道了 SKT11 缺失與 SMARCB1 缺陷突變的共突變也可能受益於免疫療法聯合化療。最近，一種 EZH2抑制劑tazemetostat（他澤司他）的增強劑已被FDA批准用於治療 SMARCB1 缺陷的上皮樣肉瘤，這是第一個用於 SWI/SNF 缺陷惡性腫瘤的分子靶向藥物。然而，靶向藥物對非小細胞肺癌患者的有效性尚未確定，需要進一步鑑定。因此，本文所採用的聯合治療方案，可為臨床醫師提供一些治療思路。
在本報告中，我們展示了一例 STK11 缺失伴隨 SMARCB1 缺陷突變的去分化非小細胞肺癌患者病例，該病例通常被認為是難以治療的。但通過帕博利珠單抗和鉑類雙藥新輔助治療，部分緩解顯著。病例強調，只有STK11缺失或SMARCB1缺陷突變可能不能用於篩選PD-(L)1免疫治療檢查點抑制劑或單獨化療的獲益群體。此外，對STK11缺失和SMARCB1缺陷突變的認知有助於加強對有效的治療方案的開發，並擴大我們對罕見基因突變的潛在機制和病理意義的理解。
參考文獻：Chen J, Wang J. STK11 loss and SMARCB1 deficiency mutation in a dedifferentiated lung cancer patient present response to neo-adjuvant treatment with pembrolizumab and platinum doublet: A case report. Front Oncol. 2023 Jan 27;13:1088534. doi: 10.3389/fonc.2023.1088534. PMID: 36776287; PMCID: PMC9911826.