本文報道了一例Cowden綜合徵相關乳腺癌患者對標準化療耐藥。PTEN蛋白失活導致的PI3K/Akt/mTOR通路改變可能與化療耐藥相關，可作為PTEN相關癌症的治療靶點。
背 景
遺傳性乳腺癌占所有乳腺癌的5-10%，最常由BRCA1/BRCA2基因突變導致。此外，一些致病性變異如TP53、PTEN、CDH1、PALB2、ATM和CHEK2也與罹患乳腺癌和其他癌症的風險增加有關。近年來，遺傳性疾病的鑑定對患者管理和基於風險的監測變得越來越重要。
Cowden綜合徵是一種罕見的常染色體顯性綜合徵，主要由位於染色體10q23上的PTEN抑癌基因胚系突變引起。到目前為止，已經發現了數百個PTEN突變，研究表明PTEN蛋白失活會導致Akt磷酸化不受抑制，從而導致負責腫瘤生存、增殖和凋亡的mTOR通路失調。
Cowden綜合徵的特點是多發性錯構瘤，罹患乳腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤和子宮內膜癌的風險增加。多種乳腺疾病可能與Cowden綜合徵相關，包括良性腫瘤、癌症和肉瘤。鑒於罹患乳腺癌的終生風險約為85%，NCCN將乳腺癌，與Lhermitte-Duclos病（又稱小腦發育不良性神經節細胞瘤）、甲狀腺癌和巨頭畸形一起，作為Cowden綜合徵的主要診斷標準。
根據最近的文獻回顧，大多數與Cowden綜合徵相關的乳腺癌雌激素受體（ER）陽性，通常生長緩慢，臨床病程良好。另一方面，有研究表明，Cowden綜合徵患者與普通人群的乳腺癌在組織病理學特徵和臨床病程方面沒有明顯差異。
本文描述了一例35歲女性，患有Cowden綜合徵相關的三陰性（TN）乳腺癌，攜帶PTEN基因胚系致病性變異，標準化療治療失敗。
病 例
一位35歲的女性患者因右側乳腺癌來我院就診。兩個月前，患者發現了乳腺腫塊，在另一家醫院被診斷為浸潤性導管癌。進行了穿刺活檢，組織病理學檢查顯示ER、孕酮受體（PR）和人類表皮生長因子受體（HER2）均為陰性。Ki-67標記指數大於90%（圖1）。組織學分級3級。乳腺X線顯示右乳有一個模糊的高密度腫塊，超聲檢查顯示右乳上緣有一個不規則的低回聲腫塊，大小為39×20×18 mm（圖2）。PET-CT顯示右乳和腋窩淋巴結攝取異常。無明顯遠處轉移，但左側小腦半球攝取異常（圖3a）。腦部MRI T2加權像顯示相應病灶呈條紋狀高信號，表現為「虎紋」征（圖3b）。神經外科診斷為Lhermitte-Duclos病（又稱小腦發育不良性神經節細胞瘤）。患者還有哮喘和精神分裂症。患者母親在57歲時死於子宮內膜癌。除此之外，沒有其他癌症家族史。根據腦部MRI檢查結果，懷疑Cowden綜合徵。隨後，患者進行了遺傳諮詢，做了基因檢測，顯示PTEN基因胚系變異，8號外顯子c.823_840del.18（p. 275_280del.）。
圖1. 治療前右乳病灶穿刺活檢樣本病理檢查
圖2. (a) 乳腺X線顯示右乳有一個模糊的高密度腫塊；(b) 超聲檢查顯示右乳有一個不規則的低回聲腫塊
圖3. (a) PET-CT顯示左側小腦半球SUV max=17.8的異常攝取；(b) MRI T2加權像顯示條紋狀高信號，表現為「虎紋」征（紅色箭頭）
根據上述檢查結果，該患者被診斷為cT2N1M0 IIB期TN乳腺癌（ER、PR和HER表達陰性），接受了新輔助化療。進行了4個療程的艾立布林（1.4 mg/m2）和環磷醯胺（600 mg/m2）治療，這是一項醫生髮起的臨床試驗，隨後又進行了1個療程的阿黴素（60 mg/m2）和環磷醯胺（600 mg/m2）治療。經過這些治療，腫瘤增大到50 mm，評估為疾病進展。患者隨後接受了右乳切除術和腋窩淋巴結清掃術。術後病理檢查顯示浸潤性導管癌，組織學分級為3級，pT3（51 mm）N3a（10/29）M0 IIIC期。ER、PR和HER2均為陰性，Ki-67標記指數為90%（圖4）。手術後，入組CREATE-X試驗，患者接受了7個療程的卡培他濱輔助治療（1800 mg×2/天）。7個療程後，患者出現呼吸困難，導致多處肺轉移和癌性淋巴管炎。術後9個月，患者被診斷為乳腺癌復發。
圖4. 化療後右乳病灶術後病理檢查
使用貝伐珠單抗（10 mg/kg）聯合紫杉醇（90 mg/m2）化療作為復發後的一線治療方案。然而，經過1個療程的治療，胸腔積液增多，肺部腫瘤增大（圖5）。隨後使用吉西他濱（1250 mg/m2）作為二線治療方案，但腫瘤進展迅速，沒有取得療效。患者復發約3個月後死於乳腺癌。
圖5. (a) 復發時增強CT顯示胸腔積液；(b) 1個療程的紫杉醇和貝伐珠單抗治療後，胸腔積液增多，肺部腫瘤增大
討 論
本文描述了一例Cowden綜合徵相關侵襲性TN乳腺癌患者，標準化療治療失敗，疾病進展，快速死亡。Cowden綜合徵較罕見，發病率約為1/200000，但由於診斷困難，實際發病率可能更高。基因檢測的廣泛應用能夠增加其診斷幾率，因此有必要進一步研究這種罕見疾病。
最早於1995年描述了Cowden綜合徵的診斷標準，經過多年的修改和更新，形成了目前的診斷標準。NCCN目前將乳腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、胃腸道錯構瘤、Lhermitte-Duclos病（成人）、巨頭畸形、龜頭黃斑色素沉著和多發性皮膚黏膜病變作為主要標準（表1）。次要標準包括10項，如結腸癌和腎細胞癌。符合這些診斷標準的患者中，大約80%攜帶胚系PTEN突變。沒有Cowden綜合徵家族史的患者符合以下條件之一，就被診斷為PTEN錯構瘤綜合徵：3個或3個以上主要標準（必須包括巨頭畸形、Lhermitte-Duclos病或胃腸道錯構瘤），或2個主要和3個次要標準。
表1. 修訂的PTEN錯構瘤綜合徵臨床診斷標準
在本病例中，患者並不嚴格符合臨床診斷標準。我們懷疑Cowden綜合徵是因為發現了Lhermitte-Duclos病，儘管該患者家族沒有多例癌症史，也沒有與PTEN突變相關的表現，如巨頭畸形或皮膚粘膜病變。由於新型PTEN胚系突變發生頻率很高，癌症家族史通常不明確。風險評估和遺傳諮詢後，患者最終決定進行基因檢測。如果乳腺癌患者有巨頭畸形，與PTEN突變相關的特徵之一，臨床醫生需要懷疑Cowden綜合徵的可能性。
Lhermitte-Duclos病是一種罕見的、生長緩慢的錯構瘤，似乎與PTEN突變密切相關，被列為診斷Cowden綜合徵的主要標準。Lhermitte-Duclos病患者攜帶PTEN突變的比例高達80%。本文患者沒有其他顱內病變，但Dhamija等人表明，如果發現其他神經影像異常，如腦膜瘤、靜脈異常和海綿狀畸形，臨床上需要懷疑Cowden綜合徵的可能性。
通過基因檢測，發現患者PTEN基因8號外顯子有18個鹼基長度的缺失。研究表明，超過80%的Cowden綜合徵患者攜帶胚系PTEN致病性變異，儘管突變類型與腫瘤類型之間沒有相關性。這些變異包括錯義、無義、剪接位點變異、小缺失、插入和大缺失。大多數PTEN致病性變異似乎是獨特的，但一些變異已被多次報道，如c.388C>T、c697C>T和c1003C>T。PTEN胚系突變譜很廣，儘管三分之二的突變發生在5、7、8號外顯子。PTEN基因缺失，如本病例，比單鹼基對變異少見。根據公布的數據，我們僅發現3個PTEN基因8號外顯子缺失變異。PTEN（5號外顯子）核心催化基序變異通常會使泛磷酸酶失活。目前尚不明確8號外顯子的一些缺失在多大程度上促進了脂質磷酸酶活性，導致PI3K/Akt/mTOR信號轉導增強。
研究表明，Cowden綜合徵相關乳腺癌通常ER陽性，生長緩慢，臨床病程良好。然而，本病例為TN亞型，預後比其他亞型差。大多數標準化療，包括含蒽環類和紫杉類藥物的方案，都治療失敗，腫瘤生長。少數TN患者從此類治療方案中獲益，但很多TN患者獲益較小，預後不良。除了TN乳腺癌具有侵襲性外，預後不良可能是由於PTEN功能喪失導致PI3K/Akt/mTOR通路激活所致。PI3K/Akt通路是控制細胞存活、遷移、增殖和細胞周期進展的關鍵通路之一，PTEN通過將PIP3去磷酸化為PIP2來發揮抑癌作用。PI3K導致Akt磷酸化，PTEN可拮抗其作用。PI3K/Akt/mTOR通路的改變與化療耐藥相關，可作為PTEN相關癌症的靶點，有研究探索了靶向PI3K通路的治療方案。西羅莫司是一種mTOR抑制劑，已用於II期臨床試驗（NCT00971789）PTEN錯構瘤綜合徵治療，發現了在減弱mTOR信號轉導方面的治療效果和症狀改善的證據。此外，PTEN信號通路的上游成分，如PI3K和Akt，有望作為PTEN相關癌症治療的靶點。在攜帶PTEN變異的晚期子宮內膜癌患者中，samotolisib，一種PI3K/mTOR雙靶點抑制劑，展現出一定的單藥療效。目前，全球範圍內有幾項PI3K/Akt抑制劑相關研究正在進行。
本文報道了一例罕見的Cowden綜合徵相關乳腺癌病例。Cowden綜合徵相關TN乳腺癌的疾病進展相對較快。Cowden綜合徵較為罕見，相比其他家族性癌症如遺傳性乳腺癌和卵巢癌，人們對其了解仍然較少。需要研究該疾病的形態學和生物學特徵，以實現精準治療，克服耐藥。
參考文獻：
Sueta A, Takeno M, Goto-Yamaguchi L, Tomiguchi M, Inao T, Yamamoto-Ibusuki M, Yamamoto Y. A progressive and refractory case of breast cancer with Cowden syndrome. World J Surg Oncol. 2022 Sep 3;20(1):279. doi: 10.1186/s12957-022-02745-5. PMID: 36057718; PMCID: PMC9440557.