腦膜瘤是源自中樞神經系統蛛網膜的緩慢生長的腫瘤，大約 90% 的腦膜瘤在發生在顱內，其餘 10% 發生在椎管內。腦膜瘤是成人中最常見的原發性中樞神經系統顱內腫瘤，通常引起癲癇發作、局灶性神經功能缺損或顱內壓升高的症狀（如頭痛或噁心）。腦膜瘤占所有原發性顱內腫瘤的39%，占所有非惡性原發性顱內腫瘤的 54.5%，中位診斷年齡為 66 歲。2014-2018 年美國的發病率為 9.49/100,000，女性發病率更高。僅在美國2021 年就有大約 36,130 名患者被診斷出患有腦膜瘤。絕大多數腦膜瘤是良性的，80% 為 1 級，15-18% 為 2 級或非典型，2-4% 為3 級或惡性（圖1）。腦膜瘤患者的預後與腫瘤分級相關。在非惡性腦膜瘤中，總體 5 年生存率為 88.2%，10 年生存率為 83.7%，而惡性腦膜瘤的 5 年生存率為 67.5% 。
圖1、來源：Front Oncol 2019;9
基因檢測指導腦膜瘤預後分級和治療
雖然影像學技術的進步未來可能會帶來更有效的診斷，但目前診斷的金標準仍然是組織分析。組織學上，腦膜瘤通常做H&E 染色，其特徵表現為核內假包涵體、假合胞體生長及漩渦狀和砂粒體。此外，生長抑素受體2a (SSTR2a)的免疫組化(IHC)染色陽性可支持腦膜瘤的診斷。世界衛生組織 (WHO) 中樞神經系統腫瘤分類將腦膜瘤分為 15 種亞型。此後，2016 年的更新增加了核分裂象 ≥ 4 個/10 HPF 或具有的5個特徵中的3個：呈灶性地圖樣壞死，腫瘤細胞失去原有排列或呈片狀生長，核仁明顯，細胞數量增多以及細胞核質比高，可作為非典型腦膜瘤，2級的診斷（圖2）。
圖2
然而，分級的可重複性仍然是一個挑戰，一項研究報告稱，參與多中心試驗的不同觀察者之間腦膜瘤分級的一致性僅為 87.2%。2021 年 WHO 分類澄清了歷史上使用的幾個診斷標準。以往，脈絡膜和透明細胞腦膜瘤亞型被歸類為 2 級，而橫紋肌樣和乳頭狀亞型被歸類為 3 級。然而，文中指出，儘管具有這些組織學外觀的腦膜瘤在很大程度上屬於這些等級，但僅憑外觀不應決定分級。
圖3
而2021 年的WHO更新中還報告腦膜瘤中常見的基因變異，如SMARCE1（透明細胞亞型）、BAP1（橫紋肌樣和乳頭狀亞型）和 KLF4/TRAF7（分泌亞型）突變，並將 CDKN2A/B 純合缺失和 TERT 啟動子突變用作腦膜瘤3 級診斷，即使在沒有間變性組織病理學特徵的情況下，CNS WHO 3 級也可被診斷出來。雖然這些基因的變異被認為是陰性預後標誌物，但它們僅發生在少數腦膜瘤中，並且無助於識別中度風險腦膜瘤。除了 WHO 分級之外，關於腦膜瘤分級的最新研究還包括Neuro-Oncology（IF=12.3）期刊發表的成果，整合染色體拷貝數變異、核分裂象以及基因變異綜合評估腫瘤分級。詳情見：【新品上市】腦膜瘤分子分型基因檢測，預後評估更精準
腦膜瘤分級反映了越來越多的臨床證據支持要了解腦膜瘤的遺傳和分子譜。將分子特徵納入腦膜瘤分類不但可提高預後風險評估的準確性，並可能提供新的精準治療途徑，在 2021 年 WHO 分類中列出的分子生物標誌物對研究腦膜瘤新治療方案的臨床試驗的設計和解釋具有重要意義。腦膜瘤的治療包括觀察、手術切除、放療和少數化療組合方案，對於手術或放療不再有反應的復發性或進展性腦膜瘤患者可接受全身治療，EANO歐洲神經腫瘤學會腦膜瘤診治指南提到未來藥物治療主要基於潛在治療靶點的鑑別（圖4），例如有研究報道CDK4/6 抑制劑可能為CDKN2A/B純合缺失高級別腦膜瘤的潛在治療選擇。國家綜合癌症網絡 (NCCN)指南建議使用 α-IFN、生長抑素受體激動劑和血管內皮生長因子 (VEGF) 抑制劑治療腦膜瘤 ，但是療效目前有限。
圖4
基因檢測指導遺傳風險評估
雖然大多數腦膜瘤是散發的，但一部分病例與遺傳性癌症易感綜合徵有關。癌症易感綜合徵主要是由腫瘤抑癌和原癌基因的致病胚系變異引起的，2 型神經纖維瘤病 (NF2) 是這些遺傳綜合徵中最為常見的，NF2 是由染色體 22q12 上 NF2 基因的胚系突變引起的，為一種常染色體顯性遺傳疾病，可導致雙側前庭神經鞘瘤(100%)、腦膜瘤 (50%) 和脊髓室管膜瘤 (<50%)。
圖5、來源：Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 690
超過 50% 的 NF2 患者在其一生中至少會發生一個顱內腦膜瘤 。NF2 腦膜瘤發生年齡早（平均為30 歲），通常是多灶性的，這種多發性腦膜瘤或早發性腦膜瘤的存在應引起對 NF2的懷疑，因為這可能是第一個表現體徵。與散發性腦膜瘤相比，NF2腦膜瘤通常為 II 級或 III 級，預後更差，復發率更高。NF2 腦膜瘤的相關風險與基因突變的類型和位置相對應，截短突變的風險高於非截短突變，並且發生在基因 5' 端的突變比基因的 3' 端發生的風險更大。鑒於 NF2 突變與腦膜瘤之間存在密切且普遍的關聯，一些學者建議在 30 歲以下或患有多個中樞神經系統腫瘤的患者在腦膜瘤切除術之前進行胚系 NF2 篩查。腦膜瘤的治療選擇有限，當無法進行完全手術切除時，根據具體情況使用放療，NF2 腦膜瘤應謹慎使用放療。拉帕替尼、依維莫司、依維莫司 + 奧曲肽和貝伐單抗 + 依維莫司的組合在減緩腫瘤生長方面顯示出益處。例如《Clin Cancer Res》在2020年發表的一項研究：20 名復發性腦膜瘤患者接受了 10 毫克/天的依維莫司和奧曲肽的聯合治療，包括WHOⅠ級腫瘤2例，WHOⅡ級腫瘤10例，WHOⅢ級腫瘤8例，其中4名患者攜帶NF2胚系突變。在 3 個月時，78% 的腫瘤的生長速率顯著下降 > 50%，總體PFS-6 為 55% ，總體 6 個月和 12 個月生存率分別為 90% 和 75% 。
除了2 型神經纖維瘤病 (NF2)，另外還有1 型多發性內分泌腫瘤綜合徵 (MEN)、von Hippel-Lindau (VHL)、Li-Fraumeni 綜合徵、Gorlin 綜合徵、Cowden綜合徵、痣樣基底細胞癌綜合徵、BAP1 腫瘤易感綜合徵、Rubinstein-Taybi 綜合徵和家族性腦膜瘤病等也可引起腦膜瘤的發病風險增加。（圖6）
圖6
Cowden綜合徵（CS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其特徵是多發的錯構瘤（發育中出現錯誤而形成的腫瘤），與PTEN基因的胚系突變有關。CS 與顱內腫瘤的關係較為熟知的是小腦發育不良性神經節細胞瘤(Lhermitte-Duclos病，LDD) ，除此之外，也有其他CS患者顱內腫瘤的文獻報道，主要為腦膜瘤，其次為垂體瘤和膠質母細胞瘤（圖7）。
圖7
以往有數據報道CS 患者腦膜瘤的發生率在 3.6% 和 18.2% 之間。Yakubov等人發表的薈萃分析，涉及 109 名確診 PTEN 基因突變的 CS 患者表明腦腫瘤的總體發生率高達 20.18%，僅次於乳腺癌（37.6%）。2022年有學者首次報道了一名伴有腦膜瘤和膠質母細胞瘤的Cowden 綜合徵患者，這是一名攜帶 PTEN 基因胚系突變 c.334C > G 的 62 歲男性診斷患有多發性腦腫瘤，並被誤認為這些腫瘤是轉移灶。由於未發現原發癌，因此進行診斷性手術，從切除的兩個病變中獲得的手術標本，一個在軸外的，另一個在腦內，分別證實為具有脂肪瘤外觀的化生型腦膜瘤和IDH野生型膠質母細胞瘤。這兩種病變均經免疫組化證實PTEN基因表達缺失，這一發現支持其與 CS 的關係。基於以往的文獻證明了 CS 與原發性腦腫瘤，特別是腦膜瘤的關聯。研究者建議應認真考慮將顱內腫瘤納入 CS 患者的癌症篩查。總之，儘早的遺傳諮詢是必要的，詳細的臨床病史和檢查可提高目標患者的篩選，並通過合適的基因檢測進一步證實。了解這些腫瘤綜合徵將有助於對有家族史的患者進行管理，並為闡明腦膜瘤的腫瘤發生機制奠定基礎。
參考文獻：
[1] EANO guideline on the diagnosis and management of meningiomas.Neuro Oncol 2021 11 02;23(11)
[2] Nervous system (NS) Tumors in Cancer Predisposition Syndromes.Neurotherapeutics 2022 Sep 02
[3] Wallace G E , Tjoelker M , Bartley K , et al. Precision Therapy for Brain Tumors in Hereditary Syndromes[J]. Current Treatment Options in Oncology, 2021, 22(9).
[4] Bachir S , Shah S , Shapiro S , et al. Neurofibromatosis Type 2 (NF2) and the Implications for Vestibular Schwannoma and Meningioma Pathogenesis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021(2).
[5] Prieto R, Hofecker V, Corbacho C,Coexisting lipomatous meningioma and glioblastoma in Cowden syndrome: A unique tumor association.Neuropathology 2022 Aug 24