表皮生長因子受體(EGFR) p.Thr790Met (T790M)突變被發現是肺癌患者對第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑的耐藥機制。在非小細胞肺癌(NSCLC)初治患者中，胚系EGFR T790M突變較為罕見。在三陰性乳腺癌患者人群中，攜帶體細胞EGFR T790M突變已有報道。既往未發現在乳腺癌患者中攜帶胚系EGFR T790M突變的病例。本文報道1例罕見病例，42歲女性，右乳腺1個腫塊迅速進展為8cm。右乳腺另1個腫塊伴多發淋巴結特徵，疑似轉移。超聲引導下活檢顯示右乳腺為高級別、低分化浸潤性神經內分泌癌，右腋窩淋巴結轉移性癌。基因檢測顯示胚系EGFR T790M突變。患者接受新輔助化療、右側乳房切除術、淋巴結清掃術、右側胸壁及腋窩輔助放療及輔助化療。本文是首例報道攜帶胚系EGFR T790M突變的高級別神經內分泌癌伴三陰性乳腺癌患者病例。該患者的病症與其攜帶的突變之間的可能性相關性，需要進一步研究來確定。雖然目前沒有指南依據，但仍建議進行基因檢測，這將使所有攜帶胚系EGFR T790M突變的患者受益。
背 景
隨著分子遺傳學的不斷發展，特定的基因突變已成為相關實體瘤患者治療的靶點。表皮生長因子受體(EGFR)，是一種跨膜受體絡氨酸激酶，該區域的激活即磷酸化對癌細胞增殖、生長的相關信號傳遞具有重要意義。EGFR突變還分為三大常見類別，分別是外顯子19缺失、外顯子21 L858R點突變和外顯子20插入突變。第一代和第二代TKI已成為攜帶EGFR常見突變的NSCLC患者標準治療方案。
然而，也有部分NSCLC患者在接受第一代或第二代TKI治療後出現疾病進展。其中超過50%的患者在TKI暴露後出現EGFR第20外顯子p.Thr790Met (T790M)點突變，這種突變被稱為EGFR T790M突變。其通常導致患者對第一代和第二代TKI耐藥。奧希替尼於2018年被批准作為第三代TKI，適用於攜帶EGFR突變的NSCLC患者（無論既往是否使用第一代或第二代TKI，且無論是否攜帶EGFR T790M突變）。雖然大多數患者在接受TKI治療後出現EGFR T790M突變，但已有文獻記錄了初治EGFR T790M陽性NSCLC患者的病例。據報道，在初治NSCLC患者中，EGFR T790M突變的發生率在低於5% - 40%之間。很明顯EGFR T790M突變不僅僅是TKI治療後的耐藥機制。攜帶EGFR T790M胚系突變的病例較少，其中高達90%的患者被診斷為肺腺癌。
EGFR基因在乳腺癌（BC）中也起著重要作用。當EGFR基因在乳腺癌患者中異常表達時，通常表現為過表達或擴增。雖然在BC患者中有攜帶EGFR突變的孤立病例，但這是非常罕見的。為了探討TKIs在乳腺癌中的作用，對EGFR T790M突變的發生率進行了研究。在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，被發現攜帶體細胞EGFR T790M突變的病例較少。既往沒有關於胚系EGFR T790M突變的BC患者病例記錄。EGFR基因在BC中的重要性已明確，但EGFR T790M突變在乳腺癌中的重要程度和發生率尚未確定。
本文報告了1例罕見而有趣的病例，1位42歲女性患有高級別神經內分泌癌伴TNBC，經基因檢測發現其攜帶胚系EGFR T790M突變。
病 例
患者女，42歲，最初表現為右乳房一個可觸及小腫塊，並伴有灼痛，患者報告腫塊在6至8周內迅速生長。患者出現盜汗、背痛、頭痛、抑鬱、焦慮和記憶力減退等症狀。患者的呼吸系統檢查結果為陰性，無吸煙史。患者有高血壓、抑鬱症、子宮壁內平滑肌瘤和20年前切除的左側乳腺纖維腺瘤既往病史。家族史包括患者女兒(白血病)和姨媽(結腸癌)。在美國托萊多大學醫學中心就診，初步體格檢查顯示右側乳房腫脹。觸診顯示右外上象限和外下象限有1個8 cm的腫塊，右腋尾有1個胡桃大小的腫塊。無壓痛、皮膚黃染、乳頭溢液、鎖骨上淋巴結腫大等症狀。
鉬靶x線檢查顯示右側乳腺10點位置有1個2.9 cm×2.1cm×1.9 cm不規則低回聲腫塊，提示高度惡性。右腋窩超聲顯示淋巴結（LN）異常增大，大小2.8×1.9×1.5 cm，皮質異常厚度1 cm（對於轉移性LN，尤其值得關注）。對右側乳腺腫塊和右側腋窩LN進行超聲引導下的活檢。右側乳腺腫塊標本顯示為乳腺浸潤性高級別神經內分泌癌伴廣泛壞死。淋巴結轉移癌陽性。免疫組化顯示，乳腺標誌物ER陰性，PR陰性，HER2neu不確定，螢光原位雜交(FISH)檢測無擴增。值得注意的是，BRCA1和BRCA2均為野生型。對與遺傳相關的83個基因進行了胚系突變檢測，在EGFR基因中僅發現1個可能的致病變異:c.2369 C>T {p. Thr790Met}，該突變為雜合突變。使用NGS檢測體細胞變異，發現在惡性腫瘤中經常觀察到的體細胞變異和意義不明的變異(表1)。腫瘤微衛星穩定，突變負荷為3 Muts/Mb。腫瘤浸潤免疫細胞評分為10%，腫瘤細胞評分為0%。腫瘤特徵:GATA-3陰性，CK7陽性，GCDFP-15陰性，乳腺珠蛋白強陽性，嗜鉻粒蛋白強陽性，突觸素陽性，TTF-1陽性，CK20陰性。
表1患者發現的體細胞變異和意義不明的變異的結果。
磁共振成像顯示，既往活檢的右側乳腺10點位置病變呈不規則分葉狀，中央區域壞死，周邊不均勻強化。腫物大小3×2.8×2.6 cm，無皮膚侵犯。右側乳腺9點位置觀察到另1個腫塊，最大直徑6 mm, 距離10點方向腫塊2.7cm。既往活檢的右側腋窩LN大小為3.7×2.7×2.7 cm。還有一個11mm的圓形LN，活檢證實腋窩尾部轉移性LN淺表的正常脂肪門幾乎完全喪失。至少6個額外的I級右側腋窩LN高度懷疑為轉移性LN。此外，II級LN異常增大，直徑為1.6 cm，懷疑LN轉移。3個相鄰的II級LN未增大，未觀察到內乳或III級LN腫大。PET-CT顯示右側乳房和右側腋窩的側面，FDG高攝取。
患者被診斷為右乳腺高級別神經內分泌癌(cT3cN1-2M0)，臨床預後分期為IIIC期。新輔助化療方案為先使用4個周期的多柔比星聯合環磷醯胺治療，再使用12個周期的紫杉醇聯合卡鉑治療。由於神經病變，在10個周期治療後停用卡鉑，使用加巴噴丁治療。化療方案完成後，患者乳腺腫塊明顯縮小。患者隨後接受了右側乳房切除術和右側淋巴結清掃術，發現ypT1aN1a殘留。患者在手術後出現淋巴水腫，並進行了治療。術後胸部CTA顯示多個不確定的亞厘米肺結節。患者完成右胸壁和LN 25次輔助放療，出現2級放射性皮炎，經治療後好轉。放療後既往已知的亞厘米肺結節未變化。患者隨後完成了8個周期的口服卡培他濱輔助治療。輔助化療後立即進行的胸部/腹部/盆腔CT顯示肺結節無變化，無轉移性疾病證據。輔助化療後7個月的胸部/腹部/盆腔CT、顱腦MRI和骨掃描顯示，無疾病轉移的證據(圖1)。截至最後一次隨訪，患者仍無疾病轉移跡象。
圖1患者臨床病程時間表。
討 論
EGFR突變在多種實體瘤患者中被發現。EGFR基因常見突變位點發生在第19、20或21外顯子上，是TKI和單克隆抗體治療NSCLC的重要靶點。此外，位於EGFR基因第20外顯子的EGFR T790M突變是在接受一代或二代TKIs治療的NSCLC患者中發現的耐藥機制。2018年，第三代TKI奧希替尼被批准用於EGFR突變的NSCLC患者(不論EGFR T790M突變狀態如何)。不幸的是，一些患者還通過其他耐藥機制(包括HER2擴增和從NSCLC向高級別、低分化、神經內分泌肺癌的組織學轉化)對奧希替尼產生耐藥。
胚系EGFR T790M突變作為弱致癌基因參與了肺癌的發生。大多數攜帶胚系EGFR T790M突變的NSCLC患者也同時攜帶EGFR體細胞激活突變。只有少數患者只攜帶EGFR T790M這一種突變。據估計，胚系EGFR T790M突變發生於1%的NSCLC患者和0.15 ~ 0.54%的所有癌症患者。胚系突變常見於白種人患者，在東印度或亞洲血統的患者中報道很少。這種突變通常與癌症診斷時患者年齡（年輕）相關，既往記錄中最年輕的患者在29歲時，被診斷為攜帶該突變的NSCLC。這凸顯了EGFR T790M突變在非小細胞肺癌中作為治療耐藥機制的重要性，也增加了肺癌的風險，而不易患其他類型的癌症。
雖然EGFR T790M突變與NSCLC有關，但與BC相關的EGFR T790M突變報告較少。Teng等報道70例TNBC患者中有11.8%攜帶EGFR突變。最常見的兩種突變是外顯子19缺失和外顯子21置換突變。EGFR T790M突變位於20號外顯子，未發現該突變（圖2）。在1篇131例BC患者的綜述中，有3例患者被報道患有單獨EGFR T790M突變的浸潤性導管癌。雖然其中2例患者患TNBC，但3例患者攜帶的突變均為體細胞突變。另1個有趣的病例是1位有BC病史的非吸煙女性，患有EGFR T790M突變的肺腺癌，然而，乳腺結締組織中不存在這種突變，被確定為體細胞突變。
圖2 EGFR T790M突變在乳腺癌發病機制中的細胞內途徑。
本文是首例報道高級別神經內分泌癌伴TNBC患者攜帶胚系EGFR T790M突變的病例。由於是首次報道相關病例，目前還不能確定胚系EGFR T790M突變與TNBC之間的關聯。然而，隨著對癌症患者進行的基因檢測數量的增加和檢測選項的不斷擴大，未來可能會有更多的病例使研究者從中得出相關結論。對EGFR T790M突變的進一步研究可能為攜帶EGFR T790M突變的腫瘤患者提供更多的治療選擇。本文患者未接受TKI治療，因為目前尚無針對乳腺神經內分泌癌的具體治療指南。儘管如此，根據其突變情況，第三代TKIs可能是未來的治療選擇。該病例也強調了解EGFR T790M突變對第三代TKI耐藥機制的重要性。由於EGFR T790M突變的NSCLC患者耐藥機制之一是使用奧希替尼治療後組織學上轉化為高級別、低分化的小細胞肺癌，因此研究這種耐藥機制可能會揭示EGFR T790M突變與神經內分泌TNBC之間的聯繫。然而，需要謹慎對待這種相關性，因為BC是一種常見疾病，而這是目前的偶然發現。
關於乳腺神經內分泌癌患者疾病進展的治療方案，目前缺乏高質量數據。神經內分泌癌比導管癌具有更強的侵襲性。根據神經內分泌惡性腫瘤指南，可選擇的治療方案包括化療。有免疫治療應答的病例報告，然而，與免疫治療應答的傳統預測因素(如PD-L1表達、高腫瘤突變負荷和微衛星不穩定性)之間並無明確的相關性。據報道，核顯像證實，在轉移性神經內分泌乳腺癌和生長抑素受體過表達的患者中，放射性核素肽受體介導治療有效。本文患者的體細胞PTEN突變也為使用mTOR抑制劑來獲得臨床獲益提供了理論上的選擇。在一些神經內分泌BC患者中觀察到TROP-2蛋白表達，提示戈沙妥珠單抗靶向治療對其有療效。同樣，在神經內分泌BC的亞群中觀察到FOLR1和H3K36Me3的預測性表達，這可能為未來使用新型藥物，如法妥組單抗（farletuzumab，MORAb-003）和索米妥昔單抗（mirvetuximab soravtansine）（FOLR1）和組蛋白去乙醯化酶抑制劑(H3K36Me3)鋪平道路。
本文病例還凸顯了基因檢測的複雜性。雖然特定的驅動基因突變為患者提供了改變生活的治療方法，但在許多情況下，當檢測時發現的突變沒有特別意義，或者發現的突變導致的問題比答案更多。就本文患者而言，這些新問題圍繞著除了已知疾病的篩查和監測之外，還必須進行哪些癌症篩查。對於EGFR T790M突變的患者，目前尚無標準的腫瘤篩查指南。攜帶胚系EGFR T790M突變的患者需要進一步研究來評估是否存在肺癌。本文患者由於攜帶胚系突變和術後胸部CTA發現的多個不確定的亞厘米肺結節，儘管這些結節可能是良性的，但應進行連續成像以確定這些結節的特徵。該患者未攜帶其他EGFR突變，這在攜帶胚系EGFR T790M突變的NSCLC患者中是罕見的。攜帶這種突變仍會影響患者患肺癌的風險。詳細的家族史是必不可少的，因為這種胚系突變最常與肺腺癌有關。此外，EGFR T790M突變的患者應為自己及其一級親屬進行遺傳基因檢測。Oxnard等人還建議對胚系EGFR T790M患者進行隨訪，以確定最佳篩查和治療方案。隨著對EGFR T790M突變認識的深入，應明確EGFR T790M突變患者的篩查方案，以提高患者及其家族的生存機會。
由於患者的臨床表現和突變狀態，該病例是獨特的。目前認為EGFR T790M突變與BC之間不存在關聯。對EGFR T790M突變的進一步研究可以闡明患非小細胞肺癌以外的乳腺癌或其他類型癌症的風險增加。TKI的其他用途還可與明確的癌症篩查方案一起被發現，從而使攜帶胚系EGFR T790M突變的患者獲益。對EGFR T790M突變的持續研究將有助於癌症預防和治療。
參考文獻：Sagan OA, Rothstein A, Jambunathan B, Hadziahmetovic M, Antoniolli A and Rashid MH (2023) Case report: Neuroendocrine breast carcinoma with a germline EGFR T790M mutation. Front. Oncol. 13:1176868. doi: 10.3389/fonc.2023.1176868