神經內分泌腫瘤（NENs）占所有消化道惡性腫瘤的1%。結直腸NENs是具有神經內分泌分化的上皮性腫瘤，包括分化良好的神經內分泌腫瘤、低分化神經內分泌癌（NECs）和混合神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（MiNENs）。
胃腸胰腺神經內分泌癌（GEP-NECs）是一種預後不良的高度惡性腫瘤，特別是伴有遠處轉移的。一些報告表明，根據主要器官的位置，預後和治療結果可能存在差異。然而，目前推薦治療GEP-NECs的化療方案是用於小細胞肺癌的鉑方案，不考慮器官。越來越多的研究對大腸神經內分泌腫瘤（NET）的基因組特徵進行了調查。據報道，9-28%的結直腸NET中存在BRAF突變，其中BRAF V600E突變最為常見。BRAF V600E突變在實體和血液系統惡性腫瘤中都有發現，包括結腸癌和肺腺癌、乳頭狀甲狀腺癌和黑色素瘤。在BRAF V600E黑色素瘤中，BRAF和MEK抑制劑聯合治療已被證明優於BRAF抑制劑單藥治療，是一種有效的治療方案。另一方面，在BRAF V600E結直腸癌中，建議使用BRAF抑制劑和抗EGFR抗體聯合方案進行治療，聯合或不聯合MEK抑制劑，有報道稱BRAF抑制劑與抗EGFR抗體聯合使用可提高患者的抗腫瘤活性。
今天向各位讀者報告了一例結直腸NEC化療治療失敗後使用康奈非尼（Encorafenib）聯合西妥昔單抗（Cetuximab）進行治療，治療療效獲益顯著的案例。
病例：
患者為一名77歲男性，症狀為上腹部疼痛。患者71歲時有惡性淋巴瘤病史（目前化療後病情已緩解），73歲時有肺癌手術和前列腺癌放療史。患者父親患有胃癌，母親死於不明原因的癌症。
患者通過計算機斷層掃描（CT）診斷為惡性淋巴瘤。掃描結果顯示升結腸壁增厚，局部淋巴結腫脹（圖1a）。下消化道內窺鏡檢查發現升結腸周圍有一個腫瘤，使其無法通過內鏡進行檢查（圖1b）。患者進行腫瘤活檢被診斷為腺癌，並接受了右半結腸切除術（圖1c）。患者的腫瘤被根治性切除，病理檢查顯示為混合神經內分泌-非神經內分泌腫瘤，由具有雙重分泌（Amphicrine，包括內分泌和外分泌）特徵的癌細胞組成（圖2）。患者術後轉至現治療醫院進行輔助化療。
圖1
患者進行CT掃描結果顯示腸系膜淋巴結、腹主動脈旁淋巴結和左側鎖骨下淋巴結復發（圖3a）。根據患者的臨床病程和腫瘤生物標誌物，醫生認為患者未發生惡性淋巴瘤復發。血樣檢測顯示癌胚抗原（CEA）水平升高，血紅蛋白（Hb）水平下降。白細胞（WBC）、c反應蛋白（CRP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和促胃泌素釋放肽（ProGRP）均在正常範圍內（CEA，17.7 ng/mL；Hb，8.8 g/dl；WBC，6550/μL；CRP，0.13 mg/dl；NSE，11.6 ng/mL；ProGRP 48 pg/mL）。
圖2
鑒於該患者的組織病理學特點，對其使用小細胞肺癌化療方案治療。每4周給予順鉑（60mg /m2 /d）和伊立替康（Irinotecan，第1、8、15天60mg /m2)進行治療。然而，在一個療程後，患者出現了4級發熱性中性粒細胞減少症和2級腹瀉，CEA水平也增加了。因此，患者接受醫生改良過的FOLFOX6二線化療治療方案進行治療。使用改良的FOLFOX6治療方案。經過一個療程的治療後，對該腫瘤進行基因分析，結果證實該患者存在BRAF V600E突變，且微衛星穩定。我們認為BRAF V600E突變的分子靶向治療比細胞毒性藥物更具優勢。因此，根據BEACON CRC研究 【比美替尼（Binimetinib）、康奈非尼和西妥昔單抗聯合治療BRAF突變型結直腸癌】，患者的治療方案被改為康奈非尼 （300mg/d）聯合西妥昔單抗（250mg /m2每周）治療BRAF V600E突變。關於本研究的不良事件，三聯方案（康奈非尼 +西妥昔單抗+ 比美替尼）顯示222例患者中有22例（10%）患者出現≥3級腹瀉，而二聯方案（康奈非尼 +西妥昔單抗）顯示216例患者中有4例（2%）患者出現≥3級腹瀉。在這個病例中，對患者使用二聯治療方案而不是三聯治療方案進行治療，是因為患者在接受順鉑加伊立替康治療前出現了1 - 2級腹瀉。
圖3
康奈非尼聯合西妥昔單抗開始治療三周後，CEA水平降至正常範圍內（圖4）。治療開始12周後，CEA水平保持在正常範圍內，CT掃描發現淋巴結轉移明顯縮小（圖3b）。此後，患者沒有出現重大不良事件，目前仍在接受這種治療方案。治療期間患者接受腫瘤基因檢測發現除了已知的BRAF V600E突變以外，沒有與治療相關的可操作的基因變異。
圖4
討論：
GEP-NECs患者一線化療治療方案推薦為順鉑和依託泊苷（Etoposide）或伊立替康的聯合治療，類似於小細胞肺癌的治療方案。然而，對於不可切除的晚期或復發的GEP-NECs患者來說適合順鉑聯合依託泊苷治療方案還是順鉑聯合伊立替康治療方案暫時還尚存爭議。雖然順鉑聯合依託泊苷治療方案在全球範圍內使用較多，但在日本，順鉑聯合伊立替康治療方案在小細胞肺癌患者中使用較多，因為順鉑聯合伊立替康治療方案在小細胞肺癌中比順鉑聯合依託泊苷治療方案更有優勢。NEC推薦的二線治療方案尚未確定。目前，日本臨床腫瘤小組（JCOG）正在進行一項順鉑聯合依託泊苷治療方案和順鉑聯合伊立替康治療方案治療胃腸道NEC的隨機對照試驗（JCOG1213: TOPIC-NEC研究）。因此，醫生按照小細胞肺癌推薦的順鉑聯合伊立替康治療方案治療該患者，但不幸的是，一線化療方案沒能阻止其疾病的進展。
在大約7%的人類惡性腫瘤中發現BRAF突變，而BRAF V600E突變占所有觀察到的BRAF突變的90%以上。最近，BRAF突變在結直腸NET中也有報道。研究人員發現所有胰腺胃腸道NENs患者中有9.9%的患者存在BRAF V600E突變，46.7%的結腸NECs患者中也存在BRAF V600E突變。研究人員分析了結直腸NEC和腺癌的突變，在60%的低分化結直腸NEC患者中檢測到了BRAF突變。在109例結直腸NENs患者中檢測到9.9%的患者有BRAF突變，但該報告對突變頻率與腫瘤分級進行了分層。研究人員證明了許多BRAF突變發生在低分化的NEC患者中。
BRAF V600E是惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌的驅動突變，單獨使用BRAF抑制劑或與MEK抑制劑聯合使用對這些BRAF V600E突變腫瘤有效。然而，據報道，BRAF抑制劑在BRAF V600E突變型結直腸癌中的作用有限。在BRAF V600E突變型結直腸癌中，BRAF抑制引起EGFR的反饋激活，單獨使用BRAF抑制劑不能充分抑制信號通路。在BRAF V600E突變型結直腸癌中，BRAF抑制劑與抗EGFR單克隆抗體聯合使用可提高抗腫瘤效果。臨床前研究表明，在BRAF抑制劑中添加抗EGFR抗體可以顯著抑制MAPK通路，並具有更強的抗腫瘤活性。這一發現也被臨床所驗證。
BEACON CRC試驗是一項開放標籤、隨機、III期臨床試驗研究，評估康奈非尼聯合西妥昔單抗聯合或不聯合比美替尼的療效和安全性。該試驗報告稱，與對照組相比，康奈非尼聯合西妥昔單抗聯合比美替尼治療BRAF V600E突變型結直腸癌顯著提高了患者的總生存率（OS）和客觀緩解率（ORR）。根據該報告，國家綜合癌症網絡臨床實踐指南推薦的BRAF V600E突變型結直腸癌患者的唯一治療方案是康奈非尼聯合西妥昔單抗或帕尼單抗（Panitumumab）。相反，日本的國民健康保險制度批准了三聯療法和二聯療法。醫生沒有用三聯療法治療患者，因為患者出現了腹瀉，這是之前治療中出現的一個不良事件。相反，患者接受康奈非尼和西妥昔單抗聯合治療BRAF V600E突變型結直腸癌，患者治療療效獲益顯著。
總之，根據經驗表明，康奈非尼和西妥昔單抗聯合治療，即BRAF抑制劑和抗EGFR抗體聯合治療，可能對結直腸NEC患者有效。據我們所知，這是結直腸NEC中第一個對BRAF抑制劑和抗EGFR抗體聯合治療產生顯著療效的病例。
參考文獻：
Nakano M, Shimada Y, Matsumoto Y, Saiki T, Zhou Q, Sasaki K, Moriyama M, Yoshihara K, Natsumeda M, Kuriyama Y, Takii Y, Watanabe G, Umezu H, Okuda S, Ikeuchi T, Wakai T, Saijo Y. Efficacy of BRAF inhibitor and anti-EGFR antibody in colorectal neuroendocrine carcinoma. Clin J Gastroenterol. 2022 Apr;15(2):413-418. doi: 10.1007/s12328-022-01599-4. Epub 2022 Feb 8. PMID: 35133626.