基因，是世界上最神秘、最重要、最難以破解的代碼（起碼是在地球上吧應該），是解鎖生命奧秘、攻克頑疾的鑰匙。
而愚人節那天一覺醒來，好傢夥，人類基因組竟然幾乎全部解碼！人類基因組測序計劃被譽為生命科學領域的「登月計劃」，科學家們歷經近20年的努力，終於將人類基因組圖譜完整補齊，讓人們得以從「上帝視角」看全DNA草圖。
不過，在這個春暖花開、風大到蹬不動自行車的四月份里，由人類基因組學帶來的驚喜還不止如此。
4月初時，兩篇關於精神分裂症的重磅文章以背靠背的形式發表於頂刊《自然》上，首次為我們詳細分析了精神分裂症的遺傳因素。
這兩項研究分別由精神疾病基因組學協會（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）、精神分裂症外顯子組測序元分析協會（Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis，SCHEMA）完成，彙集來自於40多個國家、數百個機構的研究人員。
基於不同的研究側重點以及鼎力合作，他們尋找到與精神分裂症相關的常見或罕見遺傳變異，並對其分子機制提出突破性的見解——精神分裂症是由神經突觸的通訊中斷所引起，為精神分裂症提供了新的治療靶點。
接下來，奇點糕將簡單展示PGC、SCHEMA成員此次的研究結果，來跟大家一同追溯精神分裂症的遺傳起源，揭秘其遺傳分子機制。
在此之前，人們對驅動精神分裂症發生的遺傳變異及其分子機制的了解，在很大程度上仍是一大片空白，直白點兒說就是連「開荒」階段都還沒完全渡過。
因此，現有的精神分裂症治療策略，主要是針對患者的幻覺、妄想等症狀進行治療，且大約有30%的患者存在耐藥性[1]。如何「治標還治本」、有效針對性地治療，並在人群中預測精神分裂症的患病風險，成了令人頭禿的問題。
自2009年以來，PGC已開展越來越大規模的全基因組關聯研究（GWAS），以尋找與精神分裂症顯著相關的單核苷酸多態性位點（SNP）。
此次，由來自德國柏林Charité醫學院的Vassily Trubetskoy及其他PGC的研究人員，對來自全球320404人的常見遺傳變異進行分析，最終確定287個關聯基因座。在這32萬人中，包括76755名精神分裂症患者，以及243649名非精神分裂症的參與者[2]。
論文首頁截圖
Trubetskoy等人進一步通過精細定位（fine-mapping）以及功能研究，鑑定出120個關聯基因，其中106個為編碼基因，例如谷氨酸受體亞基GRIN2A、轉錄因子SP4等。
這些常見遺傳變異與精神分裂症顯著關聯，但每種變異的影響都較微弱，與精神分裂症風險增加不到5%相關。
不僅如此，他們還發現，與精神分裂症關聯的基因富集表達於大腦神經元細胞中，且大多參與突觸的組織、分化、傳遞等生理過程，編碼的蛋白包括離子通道型受體、代謝受體、細胞粘附分子等。在各種神經元細胞中，與精神分裂症的發生最為密切相關的三種亞型為錐體神經元（pyramidal）、中等多棘神經元（medium spiny）和顆粒神經元（granule）。
與精神分裂症相關的常見遺傳變異，基因富集在神經元細胞中表達
有趣的是，PGC、SCHEMA兩邊兒的研究人員一通氣發現，GRIN2A、SP4、STAG1和FAM120A這幾個基因，不僅其常見遺傳變異與精神分裂症的發病有關，其罕見遺傳變異也和患病風險脫不了干係。
相比於PGC研究，於2019年啟動的SCHEMA研究更專注於外顯子組，也就是負責編碼蛋白質的那部分基因（大約占人類基因組2%），以尋找對精神分裂症風險有很大影響且極其罕見的遺傳突變（URV）。
在這項研究中，由來自美國麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所的Tarjinder Singh及其他SCHEMA的研究人員，對121570人的外顯子組測序並進行比對，結果發現有10個基因的罕見遺傳變異與患病風險顯著相關，分別為GRIN2A、GRIA3、SP4、SETD1A、RB1CC1、CACNA1G、CUL1、HERC1、XPO7、TRIO[1]。
他們還提出，包括STAG1、FAM120A、AKAP11在內的22個基因的罕見遺傳變異也與精神分裂症的發病有關，但在此次研究中未做深入探討。
論文首頁截圖
與常見遺傳變異不同的是，這10個基因一旦發生罕見遺傳變異，如蛋白質截斷變異（PTV），都與重大患病風險相關（OR 3-50，P<2.14×10−6）。
不過，與PGC研究人員的成果達成一致的是，Singh等人也強調，神經元之間相互連接和交流的地方——也就是大腦神經突觸，其功能調節在精神分裂症發病過程中扮演著極其重要的角色。另外，蛋白質降解、核轉位等細胞生理活動也有潛在的病理影響。
10+22（FDR＜5%）個基因
值得注意的是，Singh等人還探索了這10個基因與發育遲緩/智力障礙（DD/ID）、自閉症（ASD）等其他神經發育障礙之間的關聯。
結果發現，SETD1A、TRIO、GRIN2A、CACNA1G的罕見遺傳變異與DD/ID的發病也相關。
其中，TRIO、GRIN2A、CACNA1G這3個基因有點特別，如果發生錯義突變（危害程度較小），那麼與精神分裂症、DD/ID的發病都相關。如果是發生蛋白質截斷變異（危害程度較高），便只與精神分裂症的發病有關。
也就是說，不同的神經發育障礙疾病之間或共享相同的分子機制。但是，具體是哪種類型的神經發育障礙，可能是由同一基因的不同類型遺傳變異所驅動。
左、中：10個基因中，每個基因和精神分裂症、DD/ID的關聯不同
右：擴展的22個基因中，與精神分裂症、DD/ID的關聯
另一項緊隨其後，發表在Nature Genetics期刊上的文章也支持這一觀點[3]。
咱剛才講到，有22個基因的罕見遺傳突變並沒有SCHEMA研究中做深入探索。而其中的AKAP11，正是另一大精神疾病——雙相情感障礙最強的遺傳風險因素。
由同樣來自美國麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所的Duncan S. Palmer及其同事，完成2.8萬人的外顯子組測序。基於SCHEMA的數據，發現AKAP11的蛋白質截斷變異會使得雙相情感障礙的患病風險增加6倍（OR 7.06，P=2.83×10−9），並確定其作用靶點GSK3B。
圖：這幾種基因發生蛋白質截斷變異與雙相情感障礙患病風險之間的關聯
總體來說，PGC和SCHEMA的研究成員分別靈活運用GWAS和外顯子測序技術完成各自的研究，並通過合作實現了兩種技術的完美融合。
由眾多PGC研究成員完成的這項研究，是迄今最大規模的精神分裂症基因組學研究，共納入約32萬人，發現大量可能在精神分裂症中發揮重要作用的特定基因，其常見遺傳變異對患病風險的貢獻較小。
另一項由SCHEMA研究人員完成的研究具有里程碑的意義，在對12萬人的外顯子組數據進行分析後，首次發現與精神分裂症高患病風險相關的罕見遺傳突變。
參與這兩項研究的研究人員強調，神經突觸的功能異常是精神分裂症的重要分子機制。而GRIN2A等基因的常見、罕見遺傳變異與不同的患病風險相關，說明基因功能的損傷程度或可體現疾病嚴重程度。這些研究成果，或能為精神分裂症及其他神經發育障礙疾病的研究指出一些新的方向，並提供有力證據。
精神分裂症診治的春天，即將來臨嗎？
參考文獻：
[1]Singh, T., Poterba, T., Curtis, D. et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w
[2]Trubetskoy, V., Pardiñas, A.F., Qi, T. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5
[3]Palmer, D.S., Howrigan, D.P., Chapman, S.B. et al. Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01034-x
本文作者 | 張艾迪