雖然卵巢癌的發病率低於宮頸癌和子宮內膜癌位列婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內膜癌之和，高居婦科癌症首位。由於卵巢癌早期缺少症狀或症狀不明顯，篩查的作用有限，因此早期診斷比較困難。就診時60%~70%的患者已為晚期，而晚期患者通常療效不佳。因此，卵巢癌是女性健康的最大「敵人」。
針對基因檢測在卵巢癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1. 卵巢癌患者目前的發生和治療現狀如何？2.PARP抑制劑能為哪些卵巢癌患者帶來靶向獲益？3. 卵巢癌患者應關注哪些免疫治療指標指導獲益機會？4.卵巢癌關注遺傳風險應檢測哪些基因的胚系突變？5.如何檢測BRCA體系和胚系突變以指導卵巢癌患者的診治？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了遂寧市中心醫院婦科主任醫師——楊鏵琦教授，針對上述問題做了簡要解答。
楊鏵琦 教授
遂寧市中心醫院婦科主任醫師
四川省預防醫學會婦女疾病與不孕防控分會委員
四川省計劃生育委員會委員
繪真：卵巢癌患者目前的發生和治療現狀如何？
楊鏵琦教授：作為致死率最高的婦科惡性腫瘤，卵巢癌被稱為「婦瘤之王」，我國每年大約有5.7萬患者罹患卵巢癌，約3.7萬名女性死於卵巢癌。一直以來，有三個觸目驚心的「70%」在卵巢癌的診治進程中頗負盛名：有70%的患者初次就診時就已是中晚期，早期患者診斷率低；有70%的患者在初治後3~5年內復發，經治患者復發率高；有70%的患者生存率都不會超過五年，患者五年生存率不足三分之一。《2022中國卵巢癌診療現狀白皮書》中指出，對於卵巢癌患者而言，早期的診斷和治療尤為關鍵，對於新診斷的卵巢癌患者，爭取第一時間的初次治療，對患者的生存期和生存質量有著決定性的影響。而復發後的患者治療花費更大，也無法達到初次治療的同等療效。近年來，隨著循證醫學的發展，卵巢癌的治療已經有了明顯進步。就目前卵巢癌的治療而言，減瘤手術是基礎，系統治療是關鍵，維持治療是保障。
繪真：PARP抑制劑能為哪些卵巢癌患者帶來靶向獲益？
楊鏵琦教授：近年來，包括奧拉帕利、尼拉帕利等多種PARP抑制劑陸續從國外湧入國內，使更多的中國的卵巢癌患者獲益，豐富了患者的治療選擇，改善了患者的生存現狀。PARP抑制劑通過抑制PARP酶催化活性和PARP捕獲，產生大量的DNA雙鏈損傷。同時，當細胞存在同源重組修復缺陷（HRD）時，DNA雙鏈斷裂幾乎無法修復。二者作用疊加，利用「合成致死」機制殺傷腫瘤細胞，促進腫瘤細胞死亡。
目前，多項隨機對照研究表明，對於新診斷的晚期高級別漿液性和子宮內膜樣卵巢癌，經初始化療後達到客觀緩解的患者，應用PARP抑制劑一線維持治療可顯著延長無進展生存時間，尤其是對於BRCA基因突變和HRD陽性的患者療效更加顯著。對於鉑敏感復發的卵巢癌患者達到療效緩解後，應用PARP抑制劑維持治療可使全人群無進展生存期和總生存期同步獲益。當然，除了治療緩解後的維持治療之外，PARP抑制劑也可用於復發性卵巢癌的後線治療，並作為「去化療」的治療藥物推薦，用於BRCA突變或HRD陽性患者。現階段，PARP抑制劑已然成為部分卵巢癌患者全病程治療的最佳方案之一，推薦用藥前常規檢測BRCA基因突變，有條件者進行HRD檢測，以精準指導臨床用藥、評估預後。
繪真：卵巢癌患者應關注哪些免疫治療指標指導獲益機會？
楊鏵琦教授：2022年NCCN指南已經將化療和靶向治療推薦為復發性卵巢癌全身治療的首選治療方案。但部分晚期化療難治、靶向不可及的患者仍被限制著生存希望。而近年來，隨著免疫治療的興起，各種免疫療法也紛紛涉足卵巢癌，力求改善晚期卵巢癌的臨床治療格局，給予了卵巢癌患者後線治療更多的用藥選擇。目前，MSI、dMMR、TMB和PD-L1等關鍵的免疫治療指標均給予卵巢癌患者極大的希望，在KEYNOTE-158臨床研究中，關於卵巢癌的亞組分析顯示，在15例既往治療失敗的MSI-H或dMMR晚期卵巢癌患者，經帕博利珠單抗治療後，客觀緩解率達33.3%。基於該研究，帕博利珠單抗被FDA批准用於包含卵巢癌在內的晚期實體腫瘤的治療。去年發表在知名期刊JAMA Oncology上的一項研究驗證了高TMB卵巢癌患者的免疫治療反應率達到100%，而低TMB的反應率僅有11%，驗證了TMB指標用於預測卵巢癌免疫治療的有效性。另外，KEYNOTE-100研究也表明了對於多線治療後復發性卵巢癌患者，帕博利珠單抗治療的總生存期與PD-L1較高的表達程度呈正相關。目前，免疫治療指標MSI-H/dMMR和TMB已經率先納入NCCN卵巢癌指南的推薦。但相信隨著研究的深入，必然有更多更好的免疫治療指標在卵巢癌治療中嶄露頭角。
繪真：卵巢癌關注遺傳風險應檢測哪些基因的胚系突變？
楊鏵琦教授：卵巢癌可以分為散發性的和遺傳性的，其中遺傳性卵巢癌約占所有卵巢癌患者的15%。目前，國內外指南主張對上皮性卵巢癌患者進行遺傳致病基因突變的篩查，特別是針對BRCA1/2胚系突變的檢測。研究數據顯示，攜帶BRCA1基因突變的女性終生卵巢癌發病風險為48.3%，而攜帶BRCA2基因突變的女性終生卵巢癌發病風險為20.0%。另外，還有一些基因，例如，ATM、PALB2、BRIP1等其他同源重組修復（HRR）基因以及林奇綜合徵相關MMR基因的胚系突變，也會導致卵巢癌的罹患風險大大提高。研究數據顯示，約六成的林奇綜合徵患者會罹患婦科腫瘤，並且卵巢癌發病率相對較高。林奇綜合徵人群中，以卵巢癌為首發腫瘤的患者，並發另一種腫瘤的中位時間是5.5年，終生並發另一種腫瘤的風險為6%～12%。國內外指南均推薦卵巢癌患者行NGS多基因突變檢測，有助於指導卵巢癌患者藥物治療療效、預後判斷及獲得遺傳諮詢，對於檢出胚系突變的卵巢癌患者，需進一步對其家系血緣親屬進行「逐級檢測」，為患者及其家系高危人群提供藥物治療和腫瘤預防給出依據。
繪真：如何檢測BRCA體系和胚系突變以指導卵巢癌患者的診治？
楊鏵琦教授：BRCA1/2 基因突變分為胚系突變（gBRCAm）和體系突變（sBRCAm）兩種。第一類胚系突變起源於生殖細胞，來自父母，具有遺傳性。攜帶BRCA胚系突變後，卵巢癌發生風險提高 10～30 倍。第二類體細胞突變，是指發生於腫瘤細胞中的BRCA基因突變，為後天觸發的非遺傳性突變，需要通過腫瘤組織樣本檢測。有研究表明，卵巢癌BRCA胚系突變和體系突變的比例分別為16.8%和6.0%，BRCA1/2突變發生率與卵巢癌病理亞型相關，高級別漿液性癌（HGSOC）的發生率要高於透明細胞癌和黏液性癌等其他亞型。在PARP抑制劑靶向治療指導上，BRCA體細胞突變和胚系突變患者均是PARP抑制劑治療的適用人群。在一項包含1500例樣本的薈萃研究表明，BRCA胚系突變和體細胞突變的卵巢癌患者在接受奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利等不同PARP抑制劑治療後，展現出了預期的獲益效果，且胚系突變和體細胞突變患者的治療療效相似。因此，BRCA基因體細胞和胚系突變檢測其實都很重要。《BRCA1/2數據解讀中國專家共識》中明確指出，對於腫瘤患者，如卵巢癌，最好同步送檢組織樣本和血液或口腔拭子對照樣本，以同步檢測BRCA基因攜帶並明確胚系突變和體細胞突變，而對於腫瘤組織不可獲取的患者或高風險人群，一般行胚系突變檢測。