研究背景
間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性大B細胞淋巴瘤（LBCL）於1997年首次被識別，2008年世界衛生組織將其定義為瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的一種獨特亞型。與ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）不同，ALK陽性LBCL具有免疫母細胞和漿母細胞，具有獨特的免疫組織化學模式，B細胞（CD20，CD79a）、T細胞（CD2、CD3）和CD30標記物陰性，但表達上皮膜抗原（EMA）、CD38和CD138。ALK陽性LBCL的另一個常見特徵是瀰漫性和/或竇內浸潤。先前的病例報道報告了t（2;17）（p23;q23），涉及位於染色體17q23的網格蛋白重鏈基因（CLTC）和位於染色體2p23的ALK基因，從而產生 CLTC-ALK重排，或存在t（2;5）（p23;q35）產生NPM-ALK融合蛋白。
ALK陽性LBCL占DLBCL的<1%，好發於男性，診斷時的中位年齡約為35-38歲。ALK陽性LBCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，預後較差，晚期患者的中位總生存期（OS）約為1年，III/IV期患者的5年 OS率為8%。這些患者生存狀況差，因為對常規全身化療，如環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼+潑尼松（CHOP），環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼+依託泊苷+潑尼松（CHOEP），依託泊苷+潑尼松+長春新鹼+環磷醯胺+多柔比星（EPOCH）和高劑量環磷醯胺+長春新鹼+多柔比星+達卡巴嗪（HyperCVAD）的敏感性低。
克唑替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向ALK、MET和ROS1，在ALK+間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）中表現出臨床前活性。克唑替尼已獲批用於ALK重排晚期非小細胞肺癌，目前正在積極探索其用於其他ALK陽性惡性腫瘤。在一項1b期試驗中，克唑替尼用於ALK易位、倒置、突變或擴增的晚期惡性腫瘤患者，如ALCL、炎性肌纖維母細胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。該試驗中的一名ALK陽性LBCL患者在使用克唑替尼後疾病穩定約4年。雖然克唑替尼是復發/難治性（R/R）ALCL的一種選擇，但目前尚未獲批用於ALK+ LBCL。
驅動ALK+ LBCL的確切發病機制尚不清楚。小鼠模型臨床前數據表明，NPM-ALK或TPM3-ALK癌基因過表達可能會阻止早期B細胞分化，導致ALK+ B細胞淋巴組織增生性疾病，可使用ALK抑制劑逆轉。目前為止，只有幾篇關於克唑替尼治療R/R ALK+ LBCL的病例報道，緩解持續<1個月。只有一篇阿來替尼治療ALK+ LBCL的病例報道，為兒童患者，並且與化療聯合使用。最近，一項研究使用來源於患者的異種移植模型探索了更高效的ALK抑制劑（阿來替尼和洛拉替尼），觀察到有希望的療效。根據這一初步數據，4例R/R ALK+ LBCL患者（75%在克唑替尼治療後進展）接受了阿來替尼600mg，每日兩次，3例完全緩解（CR），1例部分緩解（PR）。其中2例患者最終接受了清髓性同種異體幹細胞移植，而另外2例患者疾病進展（PD）。PD患者中，1例接受洛拉替尼100mg每日，達到CR。
本文報道了2例接受ALK抑制劑治療的R/R ALK+ LBCL患者。
病 例 1
一例患有哮喘的23歲男性注意到左頸腫脹，並逐漸惡化，伴有發燒，發冷，盜汗和體重減輕。頸部、胸部、腹部和骨盆計算機斷層掃描（CT）顯示疾病局限於雙側頸部淋巴結（LN）。左頸LN切除活檢顯示ALK+ LBCL，免疫組織化學（IHC）染色顯示ALK（細胞質和高爾基體型）、EMA、MUM1、弱CD45、弱CD79a和CD138（亞群）陽性，其餘染色如表1所示。正電子發射斷層掃描-CT（PET/CT）顯示齶扁桃體、腺樣體、舌根以及左頸和鎖骨上（SCV）LN疾病。骨髓活檢顯示淋巴瘤陰性。完成了3個周期的CHOP（環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和潑尼松）。隨後的PET/CT顯示左頸和SCV LN的Deauville評分為4，於是在CHOP後約3周開始使用克唑替尼250mg，每日兩次。隨後，接受了左頸LN局部放療，3個月後的PET/CT顯示接近CR。克唑替尼治療期間，每6個月進行一次CT掃描，顯示持續CR。克唑替尼治療維持至少6年的持久緩解。病程中只在2019年12月的掃描中偶然發現左亞段肺栓塞（PE），接受3個月的利伐沙班治療後緩解。
表1. 我們患者以及既往ALK陽性LBCL的臨床和細胞遺傳學數據
病 例 2
一例患有高血壓和阻塞性睡眠呼吸暫停的46歲男性因左頸大腫塊2個月就診。當時沒有全身症狀。頸部和胸部CT發現左頸和鎖骨上（SCV）LN腫大，最大直徑為10.7 cm。左頸LN穿刺活檢顯示ALK+ LBCL，IHC顯示ALK（顆粒狀細胞質型）、CD45、CD138、弱PAX5和弱CD30陽性，CD20、CD3、CD5、CD8、S100和MCK陰性。PET/CT 顯示一個FDG高攝取的左頸腫塊延伸至上縱隔和SCV區域（SUV max 29）以及一個左咽旁病灶。被診斷為ALK+ LBCL，II期，存在大包塊。患者接受了1個周期的CHOP。15天內，左頸腫脹惡化，證實為臨床進展。儘管使用地塞米松（40mg每日，持續4天），但症狀沒有緩解，緊急接受了左頸腫塊放療（50 Gy/20次）。放療完成後幾天，患者發現一個新的左腋窩LN。CT顯示雙側腋窩淋巴結腫大，左SCV LN縮小。對於全身性復發，使用克唑替尼250mg，每日兩次，在放療完成後約1個月開始。患者注意到腋窩淋巴結腫大在幾天內顯著改善。開始使用克唑替尼後，肝功能檢查短暫升高（AST 151 U/L，ALT 323 U/L），補液和保守治療後消退。放療後約8周的PET/CT顯示PR。然而，使用克唑替尼約2個月後，患者報告雙側腋窩淋巴結腫大。此時的PET/CT顯示雙側腋窩PD以及新發左側胸腔積液和FDG攝取輕度增高的肺結節。患者被轉診回放射腫瘤科，開始左腋窩局部放療（50 Gy/20次），並大約在同一時間改用阿來替尼600mg，每日兩次。治療後PET/CT顯示左腋窩LN消退，左頸LN持續縮小，右腋窩LN反應不一。使用阿來替尼維持了6個月的PR，但隨後出現疾病復發，主要在右腋窩和右SCV淋巴結。右腋窩活檢顯示ALK+ LBCL，CD30和CD19 IHC染色呈陰性。淋巴結活檢樣本基因檢測顯示CLTC-ALK重排和ATM拷貝數缺失。開始右腋窩局部放療，關於全身治療，改用洛拉替尼100mg每日。已使用洛拉替尼至少6個月，PET顯示完全代謝緩解。2019年出現新冠肺炎（COVID-19），偶然發現左下葉亞段PE，使用阿哌沙班後緩解。
結果和討論
本文首次報告了兩例接受ALK抑制劑治療並獲得有意義和持久臨床緩解的ALK+ LBCL成人患者。這兩例患者都對CHOP標準治療耐藥。兩例患者開始ALK抑制劑治療後均獲得快速臨床緩解，如圖1所示。病例1患者使用克唑替尼的效果非常好，CR持續>6年，沒有任何劑量限制性毒性。相比之下，病例2患者經克唑替尼治療最初獲得緩解，3個月後PD，於是改用第二代ALK抑制劑阿來替尼。對該治療的耐受性良好，緩解持續6個月。阿來替尼治療進展後，接受洛拉替尼治療，處於CR狀態。
圖1. 治療前後的PET圖像
ALK+ LBCL的臨床前體外研究表明，ALK抑制劑可以延緩腫瘤生長並導致腫瘤消退。實驗數據還表明，不同的ALK融合基因可能對ALK抑制劑具有不同的敏感性。這可以解釋為什麼我們的一例患者對克唑替尼反應良好，而另一例患者使用該藥物後進展，需要新一代ALK抑制劑治療。
基於我們有希望的發現，應開展進一步研究，評估ALK抑制劑作為ALK+ LBCL患者潛在治療選擇的療效和耐受性，這可能顯著影響該疾病的致殘率和病死率。
參考文獻：
Takiar R, Phillips TJ. Durable responses with ALK inhibitors for primary refractory anaplastic lymphoma Kinase-positive large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2023 Jun 27;7(12):2912-2916. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007537. PMID: 36812691; PMCID: PMC10285534.