卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，70%的卵巢癌患者就診時已是臨床晚期。卵巢腫瘤由幾種組織病理學實體組成，其中上皮性卵巢癌占惡性卵巢腫瘤的大多數（約90%）。新診斷卵巢癌初始治療模式為腫瘤細胞減滅術和以鉑類藥物為基礎的聯合化療。雖然大多數患者經過初始治療可獲得臨床緩解，但仍有70%的患者在2～3年內復發，總的5年生存率為40%-50%，中、晚期的生存率約30%。
2005年Nature同期發表的2項研究首次證實了PARP抑制劑與BRCA1/2突變之間存在「合成致死」效應。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復、細胞正常生長等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷後正常修復能力，引起同源重組缺陷（HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重組相關基因發生突變或功能缺失，使雙鏈斷裂的DNA修復不能通過同源重組修復（HRR），最終導致癌變。PARP在DNA單鏈鹼基切除、修復過程中發揮關鍵作用。在HRD腫瘤細胞中DNA雙鏈無法修復，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復，從而形成「合成致死」效應，導致腫瘤細胞死亡。
BRCA基因突變或HRD是目前常用的PARP抑制劑應用生物標誌物。BRCA基因突變是首選的PARP抑制劑敏感生物標誌物。BRCA基因突變包括胚系BRCA（gBRCA）突變和體細胞BRCA（sBRCA）突變，從腫瘤組織檢測的BRCA突變用組織細胞BRCA（tBRCA）突變描述。胚系突變來源於生殖細胞（卵子/精子），在受精過程中被遺傳給後代，遺傳（胚系）BRCA基因突變在家族性乳腺癌中占多數，通常身體上所有細胞都攜帶該突變，有50%的機率會傳遞給下一代。體細胞突變發生在除生殖細胞以外的機體細胞中，體細胞中的BRCA突變發生在腫瘤細胞的BRCA基因上。體細胞突變不會遺傳給後代。BRCA1/2基因檢測有助於評估卵巢癌的發病風險，並可協助制定精準診療方案（PARP抑制劑、鉑類化療），此外，BRCA胚系基因檢測可評估卵巢癌遺傳風險。國內外多採用二代測序（NGS）檢測，突變類型包括點突變、小片段插入/缺失等。
本文依據最新版NCCN卵巢癌（包括輸卵管癌和原發性腹膜癌，以下簡稱NCCN卵巢癌）指南2023.V1版，簡單介紹了卵巢癌檢出BRCA1/2基因檢測的臨床價值。
卵巢癌維持治療
一、BRCA1/2突變（胚系或體系）卵巢癌的維持治療
1、初治期間未聯合貝伐珠單抗的Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌者：
BRCA1/2突變（胚系或體系）患者若達到CR/PR（完全/部分緩解），可選擇奧拉帕利（1類）、尼拉帕利（1類）或者盧卡帕利進行治療，如果僅是Ⅱ期疾病也可考慮觀察。
與NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
新增盧卡帕利作為BRCA1/2突變（胚系或體系）、BRCA1/2野生型或未知患者的治療選擇。
2、初治期間聯合貝伐珠單抗的Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌者：
BRCA1/2突變（胚系或體系）患者若達到CR/PR（完全/部分緩解），可選擇貝伐珠單抗聯合奧拉帕利（1類）、單藥奧拉帕利、尼拉帕利或者盧卡帕利進行治療。
與NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
- 新增盧卡帕利作為BRCA1/2突變（胚系或體系）患者的治療選擇。
- 腳註y的修訂：存在體系或胚系BRCA1/2突變的患者，若初始治療中聯合了貝伐珠單抗，維持治療單獨應用PARP抑制劑（奧拉帕利、尼拉帕利或盧卡帕利）數據有限。然而，基於其他亞組應用PARPi維持治療顯著的獲益程度，可以考慮應用單藥PARPi進行維持治療。
二、BRCA1/2突變（胚系或體系）鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療
卵巢癌患者復發後經治療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療中，若之前沒有使用PARPi，可選擇PARPi（BRCA突變患者為1類推薦，詳情見下方腳註II解釋）。
復發後經治療達到完全緩解或部分緩解後的PARPi的維持治療中關於腳註II的解釋：PARPi選擇包括尼拉帕利、奧拉帕利或盧卡帕利。可用於已完成二線或二線以上的含鉑化療的鉑敏感復發的患者。無論BRCA狀態如何，都可以使用奧拉帕利（但對於BRCA突變的患者是首選）。尼拉帕利僅限於那些致病或疑似致病胚系BRCA突變的患者。盧卡帕利僅限於那些致病或疑似致病BRCA突變的患者。當使用PARPi維持治療超過24個月時，應當謹慎。對於既往接受過PARPi或貝伐珠單抗復發治療的患者中使用PARPi維持的數據有限。目前不推薦貝伐珠單抗/PARPi聯合在復發治療後進行維持治療。
與NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
將盧卡帕利變更為僅限於那些致病或疑似致病BRCA突變的患者（之前是無論BRCA突變狀態如何）。
三、PARP抑制劑維持治療的選擇原則
1、初治後：
- 某些新診斷的II-IV期疾病（高級別漿液性癌，2/3級子宮內膜樣病變，或BRCA1/2突變的透明細胞癌或癌肉瘤）患者，如果在手術和鉑類一線治療後達到CR或PR，可能受益於PARPi維持治療。
- 在II期疾病患者和LCOC（較不常見的卵巢癌）患者中初治後使用維持性PARPi的數據有限。
2、復發治療後：
如果在鉑基復發治療後處於CR或PR並且之前沒有使用PARPi治療，某些復發性疾病的患者可能受益於復發治療後的PARPi維持治療。
與NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
- 尼拉帕利單藥用於復發後維持治療劑量：300mg口服每日一次（或基線體重為<77kg和/或血小板計數為<150,000/mm3的患者，初始劑量為200mg每日一次；在2-3個月後，在沒有血液學毒性的情況下，可考慮加量至300mg每日一次）。
- 增加了盧卡帕利單藥維持治療方案：用於初始化療後的維持治療；給藥劑量：600mg，口服，每日2次；持續時間：直到疾病進展或不可耐受的毒性反應或達到24個月。
卵巢癌系統治療
一、用於鉑敏感性疾病復發治療的推薦PARP抑制劑
1、尼拉帕利/貝伐珠單抗（2B類）。
2、尼拉帕利（3類）：接受過三種或三種以上化療方案治療的患者，其癌症與HRD相關，HRD定義為：1)有害或疑似有害BRCA突變；2)基因組不穩定且最後一次鉑基化療反應後病情進展＞6個月。
3、奧拉帕利（3類）：已接受兩種或兩種以上化療、攜帶有害胚系BRCA突變的晚期卵巢癌患者。
4、培唑帕尼（2B類）。
5、盧卡帕利（3類）：已接受兩種或兩種以上化療、攜帶有害胚系和/或體細胞BRCA突變的晚期卵巢癌患者。
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- 其他推薦方案：靶向藥物治療中尼拉帕利/貝伐珠單抗方案從2A類轉變為2B類證據。
- 在某些情況下有用：靶向治療新增了賽普替尼（用於RET基因融合陽性腫瘤）。
二、用於鉑耐藥性疾病復發治療的推薦PARP抑制劑
1、尼拉帕利（3類）：接受過三種或三種以上化療方案治療的患者，其癌症與HRD相關，HRD定義為：1)有害或疑似有害BRCA突變；2)基因組不穩定且最後一次鉑基化療反應後病情進展＞6個月。
2、奧拉帕利（3類）：已接受兩種或兩種以上化療、攜帶有害胚系BRCA突變的晚期卵巢癌患者。
3、培唑帕尼（2B類）。
4、盧卡帕利（3類）：已接受兩種或兩種以上化療、攜帶有害胚系和/或體細胞BRCA突變的晚期卵巢癌患者。
與NCCN卵巢癌指南2022.V5版相比，2023.V1版更新：
1、首選方案：
靶向治療新增：Mirvetuximab soravtansine-gynx（用於FRα表達的腫瘤）。
2、其他推薦方案：
細胞毒性治療新增：增加了以卡鉑為基礎的方案（單藥或聯合）：卡鉑、卡鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇（周療）、卡鉑/吉西他濱±貝伐珠單抗、卡鉑/脂質體阿黴素±貝伐珠單抗、卡鉑/紫杉醇±貝伐珠單抗；吉西他濱/順鉑；伊沙匹隆/貝伐珠單抗（2B類證據）。
3、在某些情況下有用：
- 卡鉑為基礎的方案新增：卡鉑/紫杉醇（適用於>70歲）；卡鉑/紫杉醇（白蛋白結合型）（對紫杉烷類過敏者）。
- 靶向藥物新增：Mirvetuximab soravtansine-gynx /貝伐珠單抗（用於FRα表達的腫瘤）。
此外，NCCN卵巢癌指南2023.V1版推薦：
1、在前期治療中，體系檢測的選擇應至少能充分識別可以告知使用已被證明在這種背景下有益干預措施的分子變異，包括 BRCA1/2、雜合性丟失（LOH）、或不存在胚系BRCA突變的同源重組缺陷（HRD）狀態。
2、在復發治療中，建議腫瘤分子學分析至少包括能夠識別從靶向治療中潛在獲益（腫瘤特異性或與腫瘤類型無關[tumor-agnostic]的獲益）的分子變異，包括但不限於BRCA1/2、HRD狀態、微衛星不穩定性（MSI）、錯配修復（MMR）、腫瘤突變負荷（TMB）、BRAF、FRα、RET、和NTRK（如果先前的檢測不包括這些生物標誌物）。更全面的檢測在獲批治療選擇有限的組織學不常見的腫瘤中可能特別重要。建議用最近的腫瘤組織進行此類檢測。
3、當基於組織的分析在臨床上不可行時，可以對循環腫瘤DNA（ctDNA或液體活檢）進行分子分析。
小貼士：卵巢癌遺傳風險因素
遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）綜合徵（主要是家族史中有兩個或兩個以上一級親屬患有卵巢癌，且具有遺傳傾向，主要是由BRCA1或BRCA2突變引起）和遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）綜合徵（受Lynch綜合徵影響的家族史）與卵巢癌風險增加有關，特別是早發性疾病。除了BRCA1/2和與Lynch綜合徵相關基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的突變外，多種其他基因的胚系突變與卵巢癌風險增加有關（如ATM、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、RAD51C、RAD51D）。在卵巢癌患者中，攜帶BRCA1/2突變的約為15%（範圍：7%-21%）。基於大panels檢測的研究發現，3%-8%的卵巢癌患者攜帶已知與卵巢癌易感性相關的基因突變（不包括BRCA1/2基因突變）。
在攜帶BRCA1或BRCA2突變的高危人群中，降低風險的雙側輸卵管-卵巢切除術（BSO）與降低乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌的發病風險相關。前瞻性研究表明，在因BRCA1或BRCA2突變而處於高風險的患者中，在接受降低風險的輸卵管-卵巢切除術（RRSO）的患者中發現隱匿性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，使他們能夠在更早的和可能更容易治療的階段被診斷出來。
參考文獻：
NCCN Guidelines Version 1.2023