分子檢測中最常見的變異(圖1)為BAP1(60%)，NF2(24%)，SETD2 (22%)，TP53(16%)，與報道的MPM數據相似。而CDKN2A/B變異，與在MPM患者中相比，在MPeM隊列中變異頻率較低(p<0.0001)。TRAF7是在高分化乳頭狀間皮瘤中發現的典型變異基因，但在任何MPeM患者中未觀察到。中位TMB為1.8 mut/Mb（範圍：0.0-14.9mut/Mb），1例患者TMB至少為10 mut/Mb。在50例MPeM患者中，38例有可用於等位基因特異性拷貝數分析的腫瘤標本。在3例(8%)患者中觀察到基因組近單倍體化(GNH)，且均攜帶野生型BAP1和NF2突變。這3個病例中有2個存在TP53和SETDB1突變。在接受胚系檢測的30名患者中，10%(n=3)的患者有致病性變異：POT1 I78T、MUYH R109Y和BAP1 E402*。

圖1

備註：GNH，基因組近單倍體化，定義為大於80%的全基因組雜合性缺失和陽性標本進一步靶向分析SETDB1變異。

蛋白表達：

當有組織時進行免疫組化（IHC）檢測。間皮素的陽性率為93%(37/40)，WT1的陽性率為96%(46/48)，VISTA的陽性率為89%(34/38)。PD-L1分級如下：47%(18 /38)為1%-49%，3%(1/38)≥50%，50%(19/38)為陰性。IHC檢測顯示BAP1缺失的標本占76%(29/38)，NGS檢測BAP1變異的標本占96%(22/23)。1例樣本IHC檢測顯示BAP1表達未缺失，但NGS檢測顯示BAP1 Y671*突變。14例腫瘤標本中有5例(36%)NGS檢測顯示BAP1為野生型，但免疫組化分析顯示BAP1表達缺失。在這5個病例中，有4個病例的BAP1缺失低於確定的拷貝數變化閾值，這可能與低腫瘤純度的混合物有關。

生存期分析：

與非上皮樣MPeM患者（n=5；中值=23.8個月）相比，儘管沒有統計學意義（p=0.18），但上皮樣MPeM患者的OS在數值上顯著延長（n=45；中值=58.0個月）。類似地，野生型CDKN2A/B患者的OS（n=46；中值=58.0個月）也顯著長於CDKN2A/B突變患者（n=4；中值=20.1個月；p=0.14）。TP53突變患者與野生型患者的OS相差不大（62.2 vs 50.4個月，p=0.42）。

BAP1變異患者（NGS檢測突變或缺失或IHC檢測表達缺失；N=37）的OS明顯短於BAP1野生型和表達未缺失的患者（n=13；43.8 vs 117.3個月，p=0.04，風險比=0.31，95%置信區間：0.13-0.76）。當僅評估上皮樣亞型時，其趨勢不顯著（n=34 vs 11, 58.0 vs 138.5個月, p=0.15，風險比=0.36，95%置信區：0.12-1.03）(圖2A和B)。有2例患者的OS出乎意料（>9年），經證實為瀰漫性間皮瘤，有明確的浸潤。BAP1變異或表達缺失與BAP1野生型或表達未缺失MPeM患者在年齡、性別或組織學亞型上沒有顯著差異。

圖2

討論

儘管一些研究評估了間皮瘤的基因組圖譜，但傾向於將MPM和MPeM合併在一起，因為MPeM較為罕見性。研究者分析了MPeM的分子譜，發現了以下幾點：BAP1野生型或表達未缺失患者的預後改善, 免疫組化檢測BAP1作為NGS檢測補充的重要性，以及罕見的GNH（基因組近單倍體化）和胚系致病變異。

在該MPeM隊列中，存在BAP1(60%)、NF2(24%)、SETD2(22%)和TP53(16%)變異，而CDKN2A/B變異(8%)低於MPM中之前報告的(27%-42%)。儘管CDKN2A/B和TP53變異患者的OS更短，與之前的報道一致，但由於發生基因變異的數量少，沒有達到顯著統計學意義。

BAP1狀態對臨床結果的影響在之前的MPM和MPeM研究中存在差異，後者的數據相對較少。當評估所有患者時，研究者發現，與BAP1變異型或表達缺失患者相比，BAP1野生型或表達未缺失患者的生存期有顯著改善。然而，當僅評估上皮樣MPeM患者時，這種趨勢變得不顯著。這些發現與Leblay等人之前的研究結果相反，他們指出BAP1野生型或表達未缺失患者的OS更差。這種差異可能是因為以下幾個因素：1、該研究分析納入了更現代的隊列和更新的治療策略；2、研究者從診斷開始定義OS，而不是從手術日期開始；3、該研究納入了更多BAP1變異或表達缺失的患者。此外，我們結合了評估BAP1狀態的所有方法（拷貝數變異、突變和免疫組化）。當Leblay等人綜合這三個因素時，他們沒有發現顯著的OS差異。將BAP1作為預後的生物標誌物，以及治療前和治療後樣本的克隆異質性對系統治療的潛在影響，都是值得考慮的。

共有8%的MPeM患者有GNH（基因組近單倍體化），這使5號和7號染色體得以保留。GNH與MPM中SETDB1的失活變異有關，SETDB1與組蛋白甲基化和基因沉默有關。在3例具有GNH的MPeM病例中，有2例表現為SETDB1功能喪失變異。此外，類似於MPM，3例GNH MPeM均為BAP1野生型和NF2突變，3例中有2例為TP53突變。這些發現突出了MPeM和MPM均有獨特的GNH基因譜。

在10%的MPeM患者中發現致病性胚系基因變異。一名患者攜帶與間皮瘤相關的胚系BAP1突變。另外兩名患者攜帶的胚系基因變異（POT1，MUTYH）與間皮瘤的相關性較弱。MPeM患者的胚系基因變異率與MPM相似，MPeM患者應考慮進行常規胚系基因檢測。

免疫組化結果顯示，半數MPeM患者的PD-L1呈陰性，大部分患者表現為BAP1表達缺失，間皮素、WT1和VISTA的表達類似於以前的報告。

由於非上皮樣病例的數量有限，與上皮樣組織比較基因組和免疫組化結果不能可靠地進行。未來進行組織學亞型間潛在差異的研究是有必要的。正如預期的那樣，通過NGS檢測的BAP1突變與通過免疫組化檢測的BAP1表達缺失有很好的相關性。更重要的是，36%的患者NGS檢測結果為BAP1野生型，但這些患者經IHC檢測複查顯示為BAP1表達缺失，高於MPM相關研究中提到的。幾個BAP1野生型和IHC表達缺失的病例樣本均為腫瘤含量較低，強調了通過免疫組化評估BAP1狀態作為NGS補充作用的重要性，特別是在腫瘤含量較低的情況下。這些發現強調了常規和嚴格的IHC評估MPeM的重要性，這符合MPM的標準實踐，因為研究者正努力開發這兩種疾病未來治療的預後和預測生物標誌物。

總之，研究者分析了MPeM的分子譜，發現了以下幾點：BAP1野生型或表達未缺失患者的預後改善, 免疫組化檢測BAP1作為NGS檢測補充的重要性，以及罕見的GNH（基因組近單倍體化）和胚系致病變異。該研究結果闡明了MPeM和MPM分子變異的異同，並為MPeM患者的潛在生物標誌物和治療策略提供了見解。

參考文獻：

OffinM, Yang SR, Egger J, Jayakumaran G, Spencer RS, Lopardo J, Nash GM, Cercek A,Travis WD, Kris MG, Ladanyi M, Sauter JL, Zauderer MG. MolecularCharacterization of Peritoneal Mesotheliomas. J Thorac Oncol. 2022Mar;17(3):455-460. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.012. Epub 2021 Oct 11. PMID:34648949; PMCID: PMC8882128.