「我們發現了一種全新的癌症致死機制，並在 488 種癌症細胞系中首次成功驗證了這類機制的普適性和選擇性。這項研究為癌症新藥研髮帶來新機會，有望惠及更多的癌症患者。」哈佛大學博士畢業生常亮表示。
這項研究來自美國麻省理工學院-哈佛大學博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）團隊，他們提出一種治療癌症的新範式：通過信號通路過度激活來殺死癌細胞。
圖丨常亮（來源：常亮）
審稿人對該研究評價稱，「這一顛覆性的範式經過深入和全面的研究，致癌信號通路的過度激活可能對癌細胞的存活產生有害影響。Chang 等人通過展示致癌通路過度激活引起具有普適性的缺陷，在不同通路和癌症模型中都可以觀察到。
並且，這些缺陷在已經攜帶過度激活通路突變的癌症中最為顯著，它在很大程度上擴展了相關概念。這個開創性而全面的研究應該發表在一個高影響力的期刊上，以最大化這項研究的影響力。」
圖丨相關論文（來源：Nature Genetics）
不久前，相關論文以《系統化地分析條件通路激活，發現依賴環境的合成致死性》（Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities）為題發表在Nature Genetics[1]。
常亮為論文第一作者，威廉·R·塞勒斯（William R. Sellers）教授為論文通訊作者。
從「反常理」的思路確立治療癌症的新範式
該研究源於塞勒斯此前發現的一個有趣的現象，他注意到，在帶有 BRAF 突變的黑色素瘤細胞中，當用抑制劑去抑制信號通路時，癌細胞很快會出現耐藥性；而在停藥之後，腫瘤卻反常的因為信號通路的繼續激活而死亡。
也就是說，腫瘤對信號通路的抑制劑存在上癮現象。在一次課題討論中常亮提出，雖然這種現象是個例，但基於此做系統性的探索，能不能確認將信號通路激活作為一種殺滅癌細胞的新範式？
從癌症治療手段來看，雖然近年來靶向治療和免疫治療已經為諸多癌症患者帶來幫助，但是隨著研究的深入，科學家們發現一種普遍現象，即靶向治療中好的靶點似乎越來越少。
傳統的癌症治療範式是在信號通路被激活後，想辦法抑制信號通路。在以往的認知中，癌症的信號通路過度激活，會導致癌細胞無限增殖。
圖丨488 種腫瘤細胞系中過度激活信號通路關鍵節點（來源：Nature Genetics）
而經過四年半的研究，該課題組通過系統的基因組學分析和功能實驗，發現了一種意料之外的新機制：過度激活癌細胞賴以為生的信號通路反而會導致癌細胞死亡。「以其人之道還治其人之身」，是一種殺滅癌細胞的全新思路
並且，這不僅是在一種癌細胞的腫瘤模型的獨特現象，而是具有普適性的機制。在 488 種癌症的細胞模型上，同時成功驗證 MAPK、PI3K、WNT 三種癌症的主要信號通路中的 10 個信號通路節點。
常亮表示，「我們發現了一種治療癌症的新範式，並在其中找到可以殺死特定癌細胞的一些新靶點。」
新認知：信號通路過度激活具有選擇性
癌症患者在化療時出現的脫髮、出血以及胃腸不適等副作用，源於將正常細胞和癌細胞同時殺死。因此，選擇性對於癌症治療非常關鍵。
常亮解釋說道：「理想的抗癌藥物，比如最近 20 年來批准的一系列靶向治療藥物，不是同時將正常細胞和癌細胞殺死，而是有選擇性地將癌細胞殺死。對未來的癌症新藥，基於對癌細胞選擇性殺傷的分子機制至關重要。」
令人欣喜的是，基於該研究來研發癌症新藥，可能不會殺死所有的細胞，而是優先殺死癌細胞。
（來源：Nature Genetics）
該團隊在三種突變的癌細胞里發現了新靶點。值得一提的是，在存在 APC 突變的結直腸癌細胞上，該課題組發現過度激活 WNT 信號通路在突變後，可以將癌細胞殺死。
「對於有 APC 突變的細胞中的信號通路，很長時間之內，科學家們很難找到信號通路的抑制劑。如果這類療法後續得以取得進展，則有可能惠及 70-80% 的結直腸癌患者。」常亮說道。
此外，他們還發現在約 30% 的子宮內膜癌細胞中，有 PI3CA 和 PTEN 這兩個癌基因的雙突變，過度激活 PI3K 信號通路會選擇性的殺傷這些有雙突變的癌細胞。
已成立初創公司進行產業轉化
實際上，在 488 種癌症細胞中同時做通路激活實驗及篩選，是一件極具挑戰的事情。由於癌症細胞的生長速率、病毒感染效率等不盡相同，常亮為此投入了大量的時間和精力，僅在該方法優化和細節探索上就用了約兩年多的時間。
在發現相關現象後，如何證實結果也是研究的難點之一。為此，該團隊與合作者討論和探索後，對比了近 7 萬名相關患者的基因組，選擇了和病人基因型相近的癌症類器官和小鼠模型實現成功驗證。
他們發現信號通路的過度表達殺死了突變的類器官，而未突變的類器官則沒有相關影響。在異種移植的 APC 突變腫瘤的小鼠中，相同信號的過度表達減緩了腫瘤的生長。
圖丨信號通路過度激活合成致死的特異性（來源：Nature Genetics）
「我仍然記得實驗分析結果出來那天是下著雪的平安夜，大家都去過聖誕節了，整層實驗樓只有我自己，我激動得叫了出來！」常亮博士回憶道。
拿到分析結果後，他懸著的一顆心終於落地了。「當時心裡比較忐忑，也承受了很大的壓力，因為萬一我們這個『反常規』的方法行不通，我的博士畢業時間很有可能會延期。」他說。
該研究為癌症生物學的基礎研究提供了更多的機會，並為黑色素瘤、結直腸癌和子宮內膜癌等新藥研發打開了一扇新的「大門」，有望比傳統的信號通路抑制手段有效和耐受性更強。
據悉，基於該成果塞勒斯教授作為聯合創始人已成立初創公司 Delphia Therapeutics，並獲得谷歌風投的支持。此外，該課題組還得到來自諾華的 50 萬美元研究資金。
基於該研究，領域內的研究人員後續可進行一系列探索，例如研究癌細胞因過度信號通路激活而被殺死的具體機制，以及探索過度激活會引起哪些癌細胞和其他通路。
該課題組計劃下一步研究激活更多的信號通路節點，從而建立更大的篩選數據集。另一方面，他們還打算探索如何能夠通過將信號通路激活，從而更好地運用在癌症治療中。
需要了解的是，該技術仍處於早期階段，該研究展示了靶點發現環節中最早期的節點。「實際上，新藥研發的周期比較長。從靶點發現、化合物篩選，再到發現先導化合物等一系列優化，到臨床階段至少需要 3 至 5 年，甚至更長時間。」常亮表示。
畢業後進入風險投資：探索癌症藥物研發新前沿
在博士階段，常亮致力於將基礎研究的新發現轉化為癌症新藥，從而治療及改善相關的癌症患者。
此前，常亮通過研究過去 20 年癌症靶向藥物研發的失敗經歷，發現一類錯誤的研發範式：很多大家覺得理所當然的「選擇性」癌症靶點其實是正常細胞也廣泛需要的全基因組必需基因（pan-essential genes），從而導致治療窗口的狹窄和極高的失敗率。2021 年，相關論文發表在 Cancer Cell [2]。
常亮的博士導師塞勒斯教授曾長期擔任諾華生物醫學研究所負責癌症研發的全球副總裁，他在 2016 年加入哈佛大學和麻省理工學院-哈佛大學博德研究所任教。得益於其累積的豐富工業界經驗，常亮也從塞勒斯教授身上學到很多產業化的知識和思維，例如將科研成果轉化為新藥的多種因素。
圖丨常亮在博士畢業答辯（來源：常亮）
2023 年 6 月，常亮在博士畢業後，加入了位於美國波士頓一家風險投資機構，從事生物醫藥風險投資和公司孵化相關的工作。他表示，「現在我會以投資人的視角，通過我的科研背景深入發掘與癌症相關的、有潛力的科研成果，並與科學家們共同將基礎科研成果轉化為商業化新藥。」
過去的幾十年，已經有很多癌症相關新藥陸續被研發出來，並有很多癌症患者因此受益。「但其實做得還不夠好，大多數癌症患者現在並沒有可用的靶向藥物，很多患者普遍存在癌症耐藥的問題。」常亮說。也就是說，在起初用藥階段效果或許還不錯，但不可忽視的是，癌症的復發率極高且容易出現轉移現象。
他指出，在癌症新藥研發領域想要解決上述問題，有兩類思路值得學術界和工業界共同探索：第一，怎麼樣找到新的靶點，能夠讓對抗癌症的新藥「武器庫」更龐大；第二，如何解決癌症耐藥的問題。
癌症新藥「武器庫」更龐大，意味著在癌症患者在出現耐藥性之前，就能夠研發出新藥並及時治療。在解決耐藥性方面，可通過在臨床與相關藥物聯用、精準醫療等方法，爭取在最短時間內找到解決方案。「另外，在基礎研究方面，我認為也需要不斷地探索將患者耐藥率降低的新機制。」常亮最後說道。
參考資料：
1.Chang, L., Jung, N.Y., Atari, A. et al. Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities. Nature Genetic 55, 1709–1720 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01515-7
2.Chang, L. et al. Targeting pan-essential genes
in cancer: Challenges and opportunities. Cancer Cell 39, 4,466-479, 12(2021). https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.008