如何避免漏檢？
近幾日，病毒核酸檢測為陰性，但仍攜帶病毒、臨床診斷為已感染的病例出現了不少。有人直言，新冠病毒簡直太狡猾，太「優秀」。
天津市第28例患者，1月19日出現發熱，1月25日兩次核酸檢測陰性，1月27日再次發熱，1月28日核酸檢測陰性，直到1月30日第四次檢測時才呈陽性。
北京的一位確診患者，入院前三次咽拭子新冠病毒核酸檢測均為陰性，甲流核酸檢測陽性，因此於1月30日以「重症甲流」收入院。入院後插管上呼吸機，通過肺泡灌洗檢測才發現新冠病毒核酸陽性。
除此之外，多地都出現了早期檢測呈陰性，多次檢測最終結果為陽性的病例。
呼吸與危重症醫學專家、中國工程院副院長、中國醫學科學院院長王辰2月5日在接受央視採訪時指出，並不是所有患病的人都能夠檢測出核酸呈陽性，而且核酸對於真實病例的檢測率不過30%至50%。通過採集疑似病例咽拭子的辦法，還是有很多假陰性。
我們可以根據王辰院長的數據計算一下。假設假陽性率為0，對10000個新冠肺炎患者，如果只做一次核酸檢測，且檢測作為單一的確診標準，那麼只有3000-5000名患者可以確診（為方便說明，取中間數40%，4000），但是剩下的6000名患者無法確診，因此無法作為新冠肺炎患者收治，或者作為疑似。假如這些疑似患者做第二次檢測，也只再多2400名可以確診，剩下的還有3600名患者無法被確診。如果這3600人回到家庭、社區，就有可能成為傳染源。
根據中國疾控中心、湖北省疾控中心、香港大學等機構1月29日發表的論文，估計新型冠狀病毒基本傳染數約為2.2，即每個感染者平均將傳給另外2.2人。（這也與世界衛生組織的初步估值1.4至2.5接近。）
按照2.2 的基本傳染數，這3600人可以傳染給7920人。假如再嚴謹一些，做第三次檢測，再有1440被確診，仍有2160人無法確診，按照2.2 的基本傳染數，也可以傳染4752人。
當然，上述計算只是基於基本機率論和單一確診手段，現實中醫生會綜合多種因素做出確診判斷，但作為目前確診的最重要標準，假陰性的危害性依然不容小覷。
顯然，醫學專家和一線醫生們也意識到了核酸檢測可能出現假陰性的問題。
1月28日，在給廣東省衛健委專家組的情況彙報中，中山大學附屬第五醫院建議：「對流行病學史明確，胸部CT影像學支持病毒性肺炎的疑似病例，至少按照10天隔離，樣本檢測不能局限於兩次陰性結果就解除隔離」。
2月3日，武漢大學中南醫院醫學影像科副主任張笑春教授在朋友圈發布「別迷信核酸檢測了，強烈推薦CT影像作為目前2019nCoV肺炎（診斷）的主要依據」的言論，引起社會廣泛關注。
2月5日，國家衛生健康委員會發布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》。這版診療方案中將「疑似病例具有肺炎影像學特徵者」作為湖北省臨床診斷病例標準，意味著湖北地區新型冠狀病毒肺炎診斷不再只依賴核酸檢測結果。
工作人員在檢查新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒
核酸檢測為什麼會出現假陰性？
試劑盒性能
由於這次疫情來勢洶洶，剛開始，試劑盒產能不足，隨後藥監部門加快了試劑盒的審批流程。
在8日下午的國務院聯防聯控機制發布會上，國家藥監局器械註冊司稽查專員江德元介紹，1月22日，國家藥品監管局組織包括疾控系統、臨床機構的專家組成特別專家組，對提出應急審批申請的新冠肺炎病毒核酸檢測試劑產品進行了評估和審核，確定納入應急審批程序的產品範圍。
1月26日、28日、31日，國家藥品監管局先後批准了7家企業7個產品註冊。這個速度，是什麼概念呢？
新冠病毒試劑盒這種與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關的試劑，按國家法規，屬於體外診斷試劑的第三類，也就是醫療器械中的最高審查級別，需要由國家食品藥品監督管理總局審查，因此審查程序也繁瑣漫長。
正常情況下，審批至少要2~3年，不順利的話有時會拖到5年，經常會要求補交各種材料，比如臨床數據。以前，對試劑盒的穩定性研究就要求至少一年，也就是放置在零下20度的環境內至少一年，實際要放置至少14個月。
一位專門從事核酸檢測的國家某重點實驗室研究員介紹在接受《中國新聞周刊》採訪時表示，從幾年縮短到幾天，沒有降低標準是不可能的。據他透露，首批審核的都允許減免臨床試驗，這在一定程度上降低了試劑盒的質量門檻。但這位研究員也承認，在目前這種應急狀態下，如果照搬老規定，是不行的。
據《中國新聞周刊》採訪的疾控專家介紹，衡量試劑盒的質量，主要有三個指標，特異性、靈敏度和重複性。三個指標中，最重要的是靈敏度，這也是各種不同試劑盒質量差異的核心所在。
現有這些公司的技術，只要是通過國家藥監局審批，也即在技術標準層面通過其下屬的中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）檢定的，特異性一般都能保證在99%以上，但靈敏度各家不同。不同的靈敏度，對檢測的準確性影響很大，有的很靈敏，濃度很低的病毒也可以檢測出來，就不會漏檢，有的不太靈敏，就會出現假陰性。」
不過，在8日舉行的中國國務院聯防聯控機制新聞發布會上，國家藥品監督管理局器械註冊司稽查專員江德元表示，目前核酸檢測試劑的產品安全性、有效性和質量可控性可以得到保障。
工作人員打包即將發貨的新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒
另外，試劑盒的檢測結果不僅與試劑盒本身的性能有關，還與新冠病毒自身的特點、採樣部位、採樣操作、運輸和儲存環節，以及實驗室檢測條件和人員操作有關。
病毒自身特點與採樣部位
據《中國新聞周刊》，一位專門從事核酸檢測的國家某重點實驗室研究員介紹，由於新冠病毒的特殊性，不同的採樣部位對檢出率有很大影響。
他指出，最好的採樣部位是肺部，因為這種病毒分布在肺部的濃度最大。但要想采肺泡灌洗液，操作複雜，需要儀器和各種引管，且對人的損傷很大，因此只針對上了呼吸機的重症病人。其次是痰，但這次肺炎很多病患乾咳，無痰。因此，最普遍也最簡單的採樣方式是咽拭子，而咽部的新冠病毒量最少，所以會造成漏檢。
另一位疾控系統內專門研究核酸檢測的專家對《中國新聞周刊》指出，有研究表明，新冠病毒在人的上皮細胞複製非常慢，因此，在咽部，甚至痰液內，病毒的基數都非常低，加大了檢測的難度。這位專家表示，有的病人幾次檢測才呈陽性是正常的。因為可能病人前期分泌的病毒量很少，後期隨著病情的發展，病毒增多，才能檢測出來。
醫務人員為發熱患者做咽拭子取樣
採樣操作技術
另外，是否採樣準確、採到了關鍵部位，也會影響採樣結果。以咽拭子為例，雖然是很簡單的操作，只需要在咽部拿一個棉簽劃一下，但每個醫護人員劃的輕重、多少都不相同。
湖北省醫學影像專業委員會副主委譚偉告訴南方周末記者，核酸檢測最早由湖北省疾控中心來做，很多醫護人員由於口對口面對病人，結果被傳染。現在檢測擴大到更多醫院後，一方面有很多不專業的人來檢測，取樣的部位不夠深，到不了咽部。更重要的原因是，有人會害怕自己靠得太近被傳染，更容易導致取樣不到位。
可以想見，在疫情嚴重的湖北省，尤其在武漢，在日均檢測量超負荷的狀態下，穿著厚重防護服的醫護人員的採樣精度確實可能下降。
樣本運輸
由於病毒的RNA很容易降解，敏感度很高，送樣過程中必須採取冷鏈運輸，維持在零下20度，一旦凍融超過四次以上，樣本就會受到損傷。此前，首批通過國家藥監局審批的6家新冠病毒試劑盒生產企業之一、上海之江生物科技股份有限公司曾對媒體表示，由於試劑盒要求零下 20 度的儲存環境，僅少數有冷鏈能力的物流企業可以承運。在運輸過程中稍不注意，有可能就會影響試劑盒最終的檢測結果。
實驗室環境
利用試劑盒檢測，對實驗室條件的要求也很苛刻。據悉，理論上PCR（即聚合酶鏈式反應）檢測必須在生物安全防護達到三級的P3實驗室做。但由於疫情原因，為了短期內快速提高檢測能力，國家將標準放寬，也允許P2實驗室進行檢測，但防護手段要達到P3，比如穿著3級的防護服，檢測人員被要求在生物安全櫃里進行操作。
而因為病毒基因擴增非常容易交叉污染，所以實驗室要分區，提取樣品、發生反應和調配試劑要分別在三個相互獨立的房間，房間之間還要形成壓差梯度，前一環節房間的壓力要大於後一環節，以保證擴增的分子不倒流，否則試劑容易被污染，造成假陽性。
檢測人員操作技術
檢測人員的操作技術和經驗也對檢測結果有重要影響。自1月26日中國疾控中心把檢測權限下放給各地市的三甲醫院後，湖北省共有41家醫院獲得了檢驗資格。目前，已經擴展到66家。但一般醫院只有P2實驗室，即便臨時上馬，將防護做到位，專業檢測人員的缺乏仍是個問題。
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科劉為勇在接受媒體採訪時坦言，檢驗師要有一定資質和從業經驗，並不是每個人都能做的。「檢驗科的人手不夠，我們還是以前那些人，大概十幾個。除了檢測以外，現在還要手動整理、上報大量患者信息。」
為什麼CT影像可以作為湖北省臨床診斷病例標準？
正是基於核酸檢測現階段不穩定、不夠便捷的特點以及湖北防止病毒傳播的緊迫性，前述的張笑春醫生髮出了將CT影像作為新冠肺炎主要診斷依據的呼籲。
張笑春朋友圈截圖
張笑春醫生認為，在重點疫區湖北省或武漢，應該對疑似患者或與確診患者有密切接觸史的人進行肺部CT影像排除，作為目前新冠肺炎篩查的主要依據；同時，呼籲給予無症狀或核酸檢測陰性但CT影像陽性的人予以隔離治療，以防造成家庭聚集感染，讓疫情進一步蔓延。
張笑春告訴記者，她之所以提出這樣的呼籲，是基於重點疫區臨床一線的實際需要。CT檢查結果直觀、快捷，大眾的獲得性高，能夠更對病人進行排查，從而更快能進行下一步隔離和治療的工作。
無獨有偶，據「醫學界」報道，華中科技大學一位教授在2月3日向湖北省新型冠狀病毒防控總指揮部提交了《關於推薦以CT影像作為2019-nCoV肺炎主要診斷依據的提議》。
美國MD安德森癌症中心胸部腫瘤臨床放療主任張玉姣也撰文指出，核酸檢測試劑短缺、假陰性都在影響新冠肺炎病人的確診，強調「用CT作為新型肺炎診斷標準刻不容緩」。
工作中的張笑春
要一棒子打死核酸檢測嗎？
當然不是。
國家醫療專家組成員、北京地壇醫院感染性疾病診療與研究中心首席專家李興旺介紹，作為一個疾病的診斷，尤其是傳染病，最終的確定診斷還是需要靠病原學，比如核酸，結果呈陽性才能確定是新型冠狀病毒感染肺炎的病人。
國家醫療專家組成員、北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強也表示，「CT是一種肺炎疾病診斷的影像學方法，而核酸檢測是新型冠狀病毒的病源學診斷方法，二者不能互相取代。」
王貴強介紹，而影像學診斷包括CT和胸部X光片，對肺炎的診斷來講，是很有價值的，可以看出肺部是否有炎症。但新型冠狀病毒肺炎也是病毒性肺炎的一種，其影像學表現與很多其他病毒性肺炎，如流感、呼吸道合胞病毒、腺病毒感染等表現比較類似，很難做鑑別性診斷，即不能區分到底是一般病毒性肺炎還是新型冠狀病毒肺炎。王貴強強調，核酸檢測是作為病原診斷的一個依據，也是目前確診的最重要依據。
浙江大學附屬第二醫院放射科主任醫師張敏鳴認為，CT特別容易產生交叉感染，必須要採取完全封閉的單獨器具，不光是機器消毒，還有工作人員的所有裝備。因此，從衛生經濟學角度講，可操作性不強，需要分地區考慮。
張笑春後來在接受媒體採訪時也表示，自己的朋友圈並非否定核酸檢測結果，而是認為其作為檢測的最終手段，目前仍受到產量、採樣方式的限制，在武漢無法達到切斷傳染源的防控效果。「我這個建議只適合災區，不適合普通、散發病例篩查。普通的散病篩查要做到鑑別診斷，而CT不能做鑑別診斷。」
來源：南方周末、中國新聞周刊、科技日報、澎湃新聞、北京青年報、知識分子
編輯：張漪