根據 2023 年婦科腫瘤學會（SGO）女性癌症年會上公布的 2 期ANNIE試驗（NCT0437607）的敏感性分析數據，多激酶抑制劑安羅替尼（AL3818）聯合使用PARP抑制劑尼拉帕利（Zejula）為鉑耐藥復發性卵巢癌患者帶來了總生存期（OS）獲益，安全性良好。在最終生存分析中，聯合治療的患者（n = 40）的中位OS更新為 18.2 個月（95% CI, 12.1-未達到）。值得注意的是，數據截止時（2022 年 7 月 7 日），已有 18 例患者死亡。該研究的主要作者及其同事寫道：「在隨後的長期隨訪中，尼拉帕利聯合安羅替尼顯示出良好的安全性和有效性，可作為鉑耐藥卵巢癌晚期治療的一種選擇。」
2023年SGO更新的OS
背 景
上皮性卵巢癌（包括上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌）是女性癌症死亡的主要原因之一。由於缺乏有效的篩查方法，超過 70% 的患者確診時已處於晚期。儘管患者最初會對基於鉑類和紫杉類的化療有反應，但大多數患者都會在 2 年內復發。隨著復發間隔時間的逐漸縮短，這些患者最終會從鉑敏感的復發進展為鉑耐藥的復發。
對於鉑耐藥復發性卵巢癌（PROC）患者，可供選擇的有效治療很少。標準的非鉑類化療，如紫杉醇、PLD和拓撲替康，客觀緩解率（ORR）為 10%-30% ，無進展生存期（PFS）為 2-5 個月。在其它獲批的治療方案中，在化療中添加抗血管生成藥物貝伐珠單抗時，顯著改善PFS和ORR，但不良事件的發生率有所增加。PARP抑制劑奧拉帕利和尼拉帕利可用於既往治療≥ 2 或≥ 3 線的鉑耐藥患者，但需要患者攜帶BRCA突變或同源重組缺陷（HRD）。此外，還需要耐受性更好的方案。因為許多鉑耐藥患者先前已經接受過多線化療，身體狀況差，無法耐受足額劑量或頻率的進一步化療。靜脈輸注貝伐珠單抗和化療也給患者帶來不便，並可能影響生活質量。
抗血管生成藥物和PARP抑制劑都在卵巢癌治療中發揮著重要作用，它們的聯合使用已經取得了進展。在HRD細胞中，PARP抑制劑會導致細胞無法修復DNA雙鏈斷裂並累積，進而使基因組不穩定性增加，最終令細胞死亡。臨床前研究表明，抗血管生成藥物可通過微環境缺氧和同源重組修復基因下調誘導HRD，從而使腫瘤細胞對PARP抑制劑敏感。相反，PARP1可能與血管生成有關，因此PARP抑制劑可能帶來額外的抗血管生成作用。這就是抗血管生成和PARP抑制劑之間潛在協同作用的機制基礎。值得關注的是，這兩類藥物聯合使用是否會提高治療PROC的療效，迄今為止只有西地尼布聯合奧拉帕利被廣泛評估。
中國的一些醫療機構發現PARP抑制劑尼拉帕利聯合抗血管生成安羅替尼臨床應用於PROC患者（完全知情同意），這些患者多線化療失敗，缺少其它有效的治療方案。通過對這些患者的觀察獲得了臨床療效的初步證據，表明尼拉帕利-安羅替尼聯合治療可能是一種新的治療選擇，值得在這一難以治療的患者群體繼續探索。
尼拉帕利是一種高選擇性PARP 1/2抑制劑，獲批用於新診斷或鉑敏感性復發性卵巢癌的維持治療，以及在HRD且鉑敏感的情況下作為四線或後線治療。即使在晚期HRD陰性卵巢癌患者的早期治療和後線治療中，尼拉帕利也顯示出一定的臨床獲益。在AVANOVA研究中，對於鉑敏感的復發性卵巢癌患者，尼拉帕利聯合貝伐珠單抗的療效優於尼拉帕利單藥，且不良反應可耐受。
尼拉帕利
安羅替尼是一種口服小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α和成纖維細胞生長因子受體（FGFR1/2/3），對腫瘤血管生成和生長具有廣譜抑制作用。安羅替尼在中國獲批用於幾種癌症類型的挽救治療，包括肺癌和軟組織肉瘤。證據顯示安羅替尼對鉑耐藥卵巢癌有一定的療效。尼拉帕利和安羅替尼具有不同的代謝途徑，因此藥物相互作用最低，有利於這兩種藥物的安全聯合使用。在這項研究中，研究人員評估了尼拉帕利-安羅替尼聯合治療在PROC患者的活性和安全性。
安羅替尼
ANNIE研究
研究設計
ANNIE研究（NCT04376073）是在中國三家醫院進行的一項單臂、開放標籤的 2 期臨床試驗。研究方案由各參與地點的機構審查委員會批准，並獲得每位參與患者的書面知情同意。中山大學腫瘤防治中心委員會對這項研究進行了監督。
入組患者需符合如下要求：年齡在 18-70 歲；組織學證實為卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌；在最後一次接受鉑類治療後不到 6 個月內復發；有可測量的病灶（基於RECIST v1.1標準）；入組前必須有可用的胚系（gBRCA）或腫瘤（tBRCA）BRCA檢測結果，任何BRCA或同源重組狀態的患者都符合條件；患者的預期壽命必須超過 16 周；ECOG評分為 0 或 1 ；以及足夠的器官功能。既往接受過抗血管生成治療的患者可以入組，但既往接受過PARP抑制劑的患者被排除在外。接受鉑類化療的線數沒有限制。有以下情況的患者被排除在外：對研究藥物過敏；有症狀的腦轉移；三周內進行過大手術；兩年內患有卵巢癌以外的其它癌症；無法控制的心血管疾病。
研究設計
研究流程
符合條件的患者在連續 21 天的周期內接受尼拉帕利聯合安羅替尼治療。在每個周期的 1-14 天，每天口服 12 mg或 10 mg安羅替尼（QD）——在期中分析前 23 名患者時，觀察到的毒性主要是手足綜合徵（n = 8，2 例≥ 3 級）和高血壓（n = 7，1 例≥ 3 級），因此，2020 年 11 月 25 日將安羅替尼的起始劑量從 12 mg QD減少到 10 mg QD。尼拉帕利每日口服 300 mg（QD，如果基線體重≥ 77 kg）或 200 mg（QD，如果基線體重< 77 kg）。第一次給藥必須在前一次抗腫瘤治療結束 4 周后（如果前一次治療方案含有絲裂黴素，則為 6 周）。
患者會持續接受治療，直到疾病進展、出現不可接受的毒性、撤回同意、死亡或失去隨訪，以最先發生的事件為準。允許通過劑量調整管理不良事件，安羅替尼和尼拉帕利的劑量可以根據研究者決定相互獨立地減少或中斷。中斷的最長時間為 28 天。
從 2020 年 5 月 22 日至 2021 年 4 月 22 日，從中國 3 個地點招募了共 40 例患者（圖1）。40 例患者均接受了尼拉帕利和安羅替尼治療，構成了ITT人群。只有 1 名體重 78 公斤的患者接受了 300 mg尼拉帕利的起始劑量。目前分析的截止日期為 2022 年 1 月 31 日，隨訪工作正在進行中。中位隨訪時間為 15.4 個月（95% CI，12.6-17.7）。根據數據截止日期，有 4 名患者仍在接受治療。停止治療是由於疾病進展（n = 24）、不良事件（n = 5）、患者請求（n = 6）和違反治療方案（n = 1，接受化療）。
圖1 研究流程
主要終點是ORR（確認完全或部分緩解患者的百分比），次要終點包括PFS、至症狀緩解時間（TTR）、緩解持續時間（DOR）、無鉑類治療間期（PFI）和總生存期（OS）（基於RECIST v1.1標準）。安全性終點包括治療不良事件（TEAE）的發生率、嚴重程度和藥物相關性。
基線數據
表1 總結了基線人口統計學和臨床特徵。中位年齡為 54 歲（範圍為 37-69 歲）。腫瘤病理學顯示主要是高級別漿液性腺癌，大多數患者在診斷時有III期或IV期疾病。患者接受了中位 4 線的化療（範圍1-9）。大多數患者（68%，27/40）之前曾接受過抗血管生成治療。5 例患者攜帶BRCA胚系突變（gBRCAmut）。
表1 患者特徵和基線數據
相關數據
療效數據
數據截止時，ITT人群中的ORR為 50.0%（95%CI，33.8-66.2），包括 1 例完全緩解和 19 例部分緩解（表2）。4 例患者在沒有進行基線後腫瘤評估的情況下退出，剩下 36 例患者（包括療效可評估人群），ORR為 55.6%（95%CI，38.1-72.1）。根據最佳總體反應，36 例可進行療效評估的患者中有 31 例（86%）靶病灶直徑減少（圖2）。基線期檢出gBRCA突變患者的ORR為 100%（95%CI，47.8-100，5/5例患者），而gBRCA野生型患者的ORR為 42.9%（95%CI，26.3-60.6；15/35例患者）。30 例接受了腫瘤評估的高級別漿液性腺癌患者的ORR為 50.0% 。研究結束後的亞組分析沒有發現其它影響PFS的因素，中位TTR、DOR和PFI的分別為 2.8 個月（95%CI，1.6-4.9）、6.9 個月（95%CI，4.2-9.7）和 13.2 個月（95%CI，11.0-17.7）。有 24 例PFS（均為疾病進展），中位PFS為 9.2 個月（95%CI，7.4-11.9），6 個月PFS率為 81.17%（95% CI，62.75–91.08）（圖3A）。
表2 腫瘤反應評估
圖2 最佳反應時靶病灶最長直徑之和的變化
數據截止時，有 17 例患者死亡，中位OS為 15.3 個月（95%CI，13.9-不可評估）（圖3B）。之前接受過抗血管生成藥物對PFS沒有影響。既往使用抗血管生成藥物和化療線數不影響OS。
圖3 PFS（左）和OS（右，SGO更新前的數據）
安全性
最常見的任何級別TEAE（表3）是高血壓（22例，55%）、白細胞減少（18例，45%）和手足綜合徵（17例，43%）。藥物相關≥ 3 級TEAE報告 26 例（68%），其中 1 例以上的有：中性粒細胞計數減少（7例，18%），手足綜合徵（6例，15%），貧血和高血壓（5例，13%），血小板計數減少和白細胞計數減少（4例，10%），高甘油三酯血症和腸梗阻。未記錄到與治療相關的死亡或骨髓增生異常綜合徵。
表3 超過20%患者出現的治療相關不良事件
探索性分析
為了對循環腫瘤標誌物進行探索性分析，從 12 名患者中獲得 56 份血漿樣本。根據ctDNA的結果，3 名基線期檢出BRCA突變的患者都取得了客觀緩解，而 8 例基線期檢出BRCA野生型的患者中，只有 1 例獲得客觀緩解（P = 0.024）。基線SPEN突變患者與基線無SPEN突變患者相比，在最佳反應時觀察到更大的腫瘤體積縮小（P = 0.048）。相反，PPM1D野生型患者比PPM1D突變患者經歷了更大的最佳反應腫瘤體積縮小（P = 0.048）。PPM1D的變異等位基因頻率隨著治療周期和腫瘤變化率的增加而增加。
討 論
目前PROC患者的治療選擇非常有限，本研究表明尼拉帕利-安羅替尼聯合治療在PROC中是有效的，在腫瘤緩解和PFS方面產生了臨床療效。聯合用藥耐受性良好，與單藥治療的安全性相比，沒有觀察到新的安全性信號。因此，尼拉帕利-安羅替尼聯合治療可能為PROC患者提供一種潛在的新治療方案。
既往研究證實了抗血管生成藥物和PARP抑制劑聯合治療鉑敏感性卵巢癌的價值。在鉑耐藥疾病中，PARP抑制劑單藥在有BRCA突變和沒有BRCA突變的患者中ORR分別約為 25%-35% 和< 5%。同樣，抗血管生成TKI單藥在鉑耐藥疾病中的ORR為 0%-20% 。在本文的研究中，50% 的ITT人群獲得了客觀緩解，這支持了兩種藥物聯合使用時抗腫瘤活性增強的理論。由於貝伐珠單抗被廣泛推薦用於晚期或復發性卵巢癌，本研究中的大多數患者先前都接受過抗血管生成治療，本文的研究結果表明，抗血管生成治療史似乎並不影響隨後安羅替尼與尼拉帕利聯合應用的療效。
在PROC中評估的另一種抗血管生成藥物-PARP抑制劑組合是西地尼布聯合奧拉帕利。從 4 項 2 期研究（NCT02345265、CONCERTO、BAROCCO、OCTOVA）中觀察到，西地尼布-奧拉帕利在患/不患有gBRCA突變的患者中ORR為 15%-20% ，中位PFS為 5.1-5.6 個月，在數字上比每周使用紫杉醇的患者（3.1-3.9個月）更長，但統計優勢尚未建立。在本文的研究中，只在 13%（5/40）患有gBRCA突變的患者組中，ORR達到了 50%。這是令人鼓舞的，表明尼拉帕利-安羅替尼可能克服了PARP抑制劑單一治療的生物標誌物限制，能讓更廣泛的鉑耐藥患者受益。同樣值得注意的是，研究中的中位PFS超過半年，轉化為相當長的PFI。一些患者在研究治療結束後對進一步含鉑化療表現出反應，這是一個有意義的觀察結果，需要進一步的研究來驗證。
在對ctDNA的探索性分析中，無法確定與顯著療效相關的分子生物標誌物。在分析中發現，PPM1D突變的存在和積累似乎與較差的腫瘤反應相關。PPM1D參與調節OVCA細胞的化療敏感性，並且在瀰漫性內生性腦橋膠質瘤（DIPG）中發現PPM1D抑制會使PPM1D突變型DIPG細胞對PARP抑制劑治療敏感。本文的結果與這些早期發現一致，這些發現表明PPM1D突變可能與PARP抑制劑耐藥性有關，從而導致較差的腫瘤反應。本文分析還顯示，SPEN突變患者的腫瘤反應更好。目前，關於SPEN和卵巢癌的報道非常有限。SPEN與腫瘤反應之間的關係及其潛在機制有待進一步研究。
聯合治療應提供增強的療效而不增加毒性。在本文的研究中，與各自的單藥安全性相比，尼拉帕利-安羅替尼沒有觀察到新的安全性信號。血液毒性（尤其是貧血）的發生頻率低於其他尼拉帕利試驗。這可能與安羅替尼產生的缺氧環境有關，安羅替尼通過缺氧誘導因子調控促紅細胞生成素的表達來促進紅細胞生成。與早期使用固定起始劑量 300 mg的尼拉帕利研究不同，本文的研究使用了基於體重的個體化起始劑量，大多數患者從 200 mg開始使用尼拉帕利。此外，通過嚴格的血常規檢查，一旦患者血小板水平降至 100,000 /μL以下，會立即停用研究藥物。這些措施可能有助於降低 3-4 級血小板減少的發生率。與既往研究相比，安羅替尼相關的常見不良事件，如高血壓、手足綜合徵和某些生化指標異常的發生率沒有增加。本研究3-4級TEAE主要為中性粒細胞減少症、手足綜合徵、高血壓和貧血，均為可管理和控制的AE。值得注意的是，晚期患者往往骨髓功能較差，因此更容易發生與骨髓抑制相關的≥ 3 級TEAE。研究人員計劃在未來的研究中通過可能的劑量優化進一步探索TEAE的預防和管理。
大多數小分子TKI如安羅替尼、西地尼布、帕唑帕尼和阿帕替尼通過CYP450途徑代謝，大多數PARP抑制劑如奧拉帕利、盧卡帕利、帕米帕利和氟唑帕利也是如此。因此，抗血管生成和PARP抑制劑聯合使用的最大耐受劑量通常低於單一藥物的完整臨床劑量。在西地尼布-奧拉帕利的研究中，西地尼布（每次20mg而不是每次30mg）或奧拉帕利（每天兩次200 mg [BID]而不是300mg BID）需要降低劑量水平；通過間歇性給藥的方式進一步減少了劑量，從而提高了安全性，但這是以犧牲PFS為代價的。相比之下，尼拉帕利通過羧酸酯酶代謝，與通過CYP450途徑代謝的藥物之間的相互作用最小。在本文的研究中，尼拉帕利和安羅替尼都以常規臨床劑量給藥，並且耐受性良好。使用完整劑量可能有利於療效的優化，並在必要時為管理TEAE和改善患者的生活質量提供更多的劑量調整空間。
這項研究有幾個局限性。首先，這是一項單臂、小樣本量的 2 期研究。雖然有觀察到ORR增加和PFS延長的趨勢，但長期療效需要在大型試驗中驗證。其次，HRD狀態與療效之間的關係無法確定，因為很難從大量經治患者群體中獲得有效的標本。第三，本研究排除了先前暴露於PARP抑制劑的患者，鑒於PARP抑制劑在卵巢癌的廣泛一線應用，這些患者可能占PROC患者的相當大的比例。計劃進行一項擴展研究（ANNIE Plus），納入先前接受PARP抑制劑治療的患者，以加強研究結果的臨床相關性。四是新冠肺炎疫情導致部分患者無法定期現場隨訪。研究人員進行了密切的電話隨訪，郵寄研究藥物，並在可能的情況下引導患者前往當地醫院，以儘量減少無法現場隨訪的影響。ANNIE是一項早期非隨機研究，旨在初步探索尼拉帕利-安羅替尼在PROC中的應用，而這種組合的臨床應用有待進一步的證據支持，例如隨機對照試驗的結果。ANNIE和ANNIE Plus研究的結果有望為未來的此類隨機對照試驗提供信息。
結 論
本研究顯示，尼拉帕利-安羅替尼聯合治療在PROC中具有活性，具有在腫瘤緩解和PFS方面的臨床療效。聯合用藥的耐受性良好，與單藥治療的安全性相比，沒有觀察到新的安全信號。總之，尼拉帕利-安羅替尼聯合治療對PROC患者顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。這種口服、無化療的聯合治療可能代表了PROC患者的一種潛在的、新的治療選擇。
參考文獻：
[1]Liu G, Feng Y, Li J, Deng T, Yin A, Yan L, Zheng M, Xiong Y, Li J, Huang Y, Zhang C, Huang H, Wan T, Huang Q, Lin A, Jiang J, Kong B, Liu J. A novel combination of niraparib and anlotinib in platinum-resistant ovarian cancer: Efficacy and safety results from the phase II, multi-center ANNIE study. EClinicalMedicine. 2022 Nov 30;54:101767. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101767. PMID: 36583171; PMCID: PMC9793276.
[2]ANNIE Data Support Anlotinib/Niraparib Combo as Late-line Option in Platinum-resistant Ovarian Cancer.https://www.onclive.com/view/annie-data-support-anlotinib-niraparib-combo-as-late-line-option-in-platinum-resistant-ovarian-cancer
[3]Liu G, Xian B, Li J, et al. Updated survival and safety results from the phase 2 study (ANNIE) of anlotinib and niraparib dual therapy evaluation in platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Presented at: 2023 Annual Meeting on Women’s Cancer; March 25-28; Tampa, Florida. Poster 314.