療效帶來希望｜從CheckMate 141-深入解讀首個中國頭頸部鱗癌適應症生存數據

2019年9月29日，中國首個免疫治療藥物歐狄沃

（納武利尤單抗）正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准擴大適應症，適用於治療接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的復發性或轉移性頭頸部鱗癌患者(SCCHN)。

隨著歐狄沃該適應症的獲批，標誌著中國頭頸部鱗癌治療正式邁入免疫新時代。

在此之前，納武利尤單抗單抗已被《美國國家綜合癌症網絡（NCCN）頭頸部腫瘤學臨床實踐指南》和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南》兩部權威指南推薦用於SCCHN治

療^[1,2]。

復發轉移性頭頸鱗癌治療亟需新手段

我國是頭頸部癌發病大國。據統計，2015年我國新發頭頸部腫瘤超過13.5萬例，死亡患者約7萬例。其中超過60%的SCCHN患者在確診時已經為局部晚期或轉移性疾病^[3]。此外，在局晚期頭頸部鱗癌患者中，約50%會出現復發且多發生於2年內^[4-6]。且預後不佳，一線治療失敗的復發性或轉移性患者5年生存率僅3.6%^[7]。自上世紀50年代起，SCCHN的治療已經發展出手術、放療、化療及靶向療法等多種方法，但均存在顯著局限，接受傳統手術和放化療等手段治療的晚期患者5年總生存(OS)不足50%^[3]。納武利尤單抗新適應症的獲批或將為此局面帶來一線曙光。

CheckMate 141是此次獲批的基石研究

此次獲批的主要循證證據來自於CheckMate141研究。CheckMate141研究是一項隨機、開放標籤、III期研究，361例在接受鉑類化療方案後發生進展不足6個月的復發性SCCHN患者根據2:1的比例隨機接受每2周一次納武利尤單抗治療（3mg/kg體重，n=240）或標準單藥全身治療（甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗，n=121）。主要終點為總生存率（OS），其他終點有無疾病進展生存（PFS）、客觀反映率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、安全性、生物標記物及患者報告的生活質量（圖1）^[8-10]。

圖1CheckMate141研究設計

納武利尤單抗可降低頭頸鱗癌患者死亡風險，提高生存率^[10]

在361例進入隨機的患者中，兩組患者基線特徵基本一致，其中亞洲患者43例（11.9%）。中位隨訪時間為5.1個月（範圍，0-16.8）。納武利尤單抗組133例（55.4%）患者死亡，標準治療（IC）組85例（70.2%）患者死亡。

納武利尤單抗組患者中位OS為7.5個月（95% CI，5.5-9.1），對比標準治療（IC）組中位OS為5.1個月（95% CI，4.0-6.0）（圖2）。據估計納武利尤單抗組1年OS率（36.0%；95% CI，28.5 -43.4）約為標準治療（IC）組OS（16.6%；95% CI，8.6-26.8）的兩倍。基於在中期分析時已提前達到預設的臨床終點(OS)，因此數據提前獲FDA審批。此外，患者接受納武利尤單抗治療的OS長於任何一項標準治療：甲氨蝶呤（中位，4.6個月，死亡HR，0.64；95% CI， 0.43-0.96）、多西他賽（中位，5.8個月，死亡HR，0.82；95% CI， 0.33-1.28）以及西妥昔單抗（中位，4.1個月，死亡HR，0.47；95% CI，0.22-1.01）。

圖2 CheckMate141研究中兩組OS的KM曲線

根據預先設定的人口學和臨床亞組，所有亞組中， OS分析下死亡風險比（HR）使用納武利尤單抗治療對比標準治療均小於1（圖3）。

圖3 不同亞組中兩組OS

兩組間無疾病進展生存（PFS）無顯著差異（PFS或死亡HR，0.89；95% CI，0.70 -1.13；P = 0.32）。

2年隨訪結果顯示良好的長期生存獲益

隨訪2年結果顯示，納武利尤單抗組中位OS為7.7（95% CI：5.7，8.8）個月，而標準治療（IC）組患者OS僅為5.1（95% CI：4.0，6.2）個月（HR 0.68，95%CI：0.54-0.86）。納武利尤單抗較研究者選擇治療第二年可降低32%死亡風險， 2年生存率幾乎為標準治療（IC）組的3倍，在治療意向（ITT）人群中顯示出持久穩定的生存獲益（圖4）。

圖4 CheckMate141研究2年長期隨訪生存曲線

在CheckMate-141研究包括了不論PD-L1表達的經鉑類治療失敗的復發或轉移性頭頸部鱗癌患者。根據不同PD-L1表達狀態，將患者分為PD-L1表達陽性（表達≥1%）和PD-L1表達陰性（表達<1%）^[11]。其中PD-L1陽性患者2年生存率提高超5倍。腫瘤PD-L1表達陽性的頭頸部鱗癌亞組中，接受納武利尤單抗治療的患者兩年生存率為18.5%，而標準治療組為3.4%，提高超5倍，死亡風險降低45%（圖5）。

圖5 2年隨訪PD-L1表達陽性患者OS

此外，根據HPV狀態分層（HPV陰性 vs. HPV 陽性）和年齡分層（<65歲 vs. ≥65歲），患者均獲得了相近的OS獲益，提示納武利尤單抗治療的OS獲益不受HPV狀態及年齡影響[1]。

與標準治療（IC）組相比，歐狄沃治療組的任何治療相關不良反應發生率更低 (61.9% vs. 79.3%)，3-4級治療相關的不良反應發生率降低60%至15.3%（標準治療組36.9%），且多數可控易管理。

復發轉移性SCCHN是我國目前臨床所面臨的難題，隨著腫瘤免疫發展，將有更多新的治療手段投入這一領域。CheckMate 141研究證實納武利尤單抗治療復發轉移性SCCHN患者可顯著延長總生存期，2年隨訪數據提示這一生存獲益可長期維持。納武利尤單抗治療SCCHN較標準治療不良反應發生率更低，且多數不良反應可控易管理。納武利尤單抗單抗的獲批為SCCHN這一臨床難題帶來更多選擇和機會。

參考資料

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers (2019.V1)

2. 《2019年CSCO 頭頸部腫瘤診療指南》

3. 郭曄等. 腫瘤預防與治療. 2019；32（7）：572-579

4. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH -NC): an update>5. . Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, etal,. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350:1945-52.

6. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, etal. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350:1937-44.

7. Argiris A et al. Cancer. 2004;101(10):2222-2229.

8. Clinicaltrials.gov NCT02105636. Accessed June 12，2017.

9. Ferris RL et al. Oral presentation at ASCO 2016. 6009.

10. Ferris RL, et al. N Engl J Med. 2016;doi:10.1056/NEJMoa

11. Ferris RL, et al. Oral Oncology, 2018, 81:45-51.

OPDHN-OO-0014-191118-201118