靶向治療目前是許多抗癌藥物開發的焦點。而靶向治療研發成功的先決條件就是要找到良好的靶標，最理想的靶標就是只存在於癌細胞而不存在正常細胞。基於這種特異性靶標研發的藥物能達到最大限度殺滅癌細胞，同時對正常細胞沒有傷害的目的。比如，近年來我們發現的人表皮生長因子受體2蛋白（HER-2），這種蛋白在乳腺癌和胃癌癌細胞的表面上高水平表達，靶向HER-2的靶向藥，包括曲妥珠單抗（赫賽汀）已被批准用於治療過度表達 HER-2的某些乳腺癌和胃癌。
而對於一些預後不良的惡性腫瘤，比如胰腺癌，間皮瘤和卵巢癌，靶向藥的研發一直沒有大的突破，迫切需要找到特異性的靶點。
全新的抗癌靶點--間皮素的發現
間皮素（Mesothelin）是一種在細胞表面和血清中發現的蛋白質，已經成為一種有前途的靶點，雖然間皮素的生物功能尚未完全闡明，但已經可以肯定它有助於癌細胞之間粘著，分化和信號轉導。癌細胞中的間皮素過表達可通過激活多種細胞內途徑（例如NF-κB，MAPK和PI3K途徑）來促進癌細胞的增殖，遷移和擴散，化學療法抗性和細胞凋亡的抑制。
比如在卵巢癌中，（CA）125是結合間皮素的癌抗原，當癌細胞從原始部位脫落後，MSLN-CA125會促進癌細胞聚集成簇，在其他部位種植和侵襲。
目前，世界知名的癌症中心紀念斯隆凱薩琳的研究人員已經證實間皮素在多種腫瘤中強烈過表達，比如間皮瘤，上皮癌和胰腺癌，同時卵巢癌，膽管癌，肺腺癌，三陰性乳腺癌和可切除的胰腺導管腺癌的間皮素高表達與預後不良有關。
值得注意的是，正常細胞上的間皮素表達僅限於胸膜，腹膜和心包內襯的間皮細胞。因此，這增加了靶向治療的可能性，降低了脫靶毒性的風險。
五大靶向間皮素的抗癌新療法潛力無限
目前，一些靶向間皮素的方法包括免疫毒素，疫苗，嵌合單克隆抗體，抗體 - 藥物偶聯物和嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法已經在初步的臨床實驗中初現曙光，未來可能會給癌症患者帶來更多的治療選擇。
針對間皮素治療的關鍵臨床試驗
1免疫毒素
間皮素的過度表達發生在大約95％的具有上皮樣亞型的惡性間皮瘤中，間皮素靶向治療一直受到關注，因為間皮瘤目前沒有獲批的靶向藥物，並且預後不良。
早期研究的結果表明，免疫毒素SS1P由一種間皮素靶向抗體片段組成，該片段與假單胞菌外毒素A的截短遺傳片段融合，目前被證實是安全的。
在一項I期試驗中，培美曲塞和順鉑聯合SS1P治療，在13例無法切除的III期或IV期間皮瘤患者中有10例出現部分反應。
LMB-100（也稱為RG7787）是一種基於重組假單胞菌外毒素A的免疫毒素，正在進行的II期臨床試驗正在研究LMB-100作為單藥治療以及與nab-紫杉醇聯合治療晚期胰腺癌患者的臨床試驗正在進行（NCT02810418）。
2疫苗
研究人員首次將間皮素做為GVAX疫苗誘導CD8陽性T細胞反應治療胰腺癌患者。環磷醯胺與GVAX疫苗一起施用以抑制調節性T細胞使總體存活率比單獨使用環磷醯胺和GVAX有所改善。
3嵌合單克隆抗體
Amatuximab（代號MORAb-009）是一種嵌合的高親和力單克隆免疫球蛋白G1κ抗間皮素抗體，可防止表達間皮素的腫瘤細胞與MUC16粘附並引發細胞介導的細胞毒性，特別是與化療聯合使用。
amatuximab，培美曲塞（Alimta）和順鉑治療89例無法切除的惡性胸膜間皮瘤患者的II期臨床試驗顯示，40％患者部分緩解，51％患者病情穩定，中位總生存期為14.8個月。
4抗體-偶聯藥物
由於免疫毒素和單克隆抗體均有不足，研究人員開發出抗體 - 藥物綴合物。
Anetumab ravtansine（也稱為BAY 94-9343）是一種全人源的抗間皮素抗體(MF-T)和毒性基團DM4組成，兩者由還原性的二硫醚連接物連接。DM4是一種管蛋白結合的毒性基團，主要作用於增殖細胞。當BAY 94-9343被腫瘤細胞結合和內化後，BAY 94-9343會降解鏈球菌釋放出殺傷潛力的毒性物質，不僅抑制腫瘤生長，還可以促使腫瘤衰減。顯示出對間皮素的高度選擇性結合以及表達間皮素的細胞的有效和選擇性細胞毒性。抗體 - 藥物綴合物還在皮下和原位異種移植模型中顯示出對間皮素陽性腫瘤的特異性定位和生長抑制，並誘導對鄰近的間皮素陰性腫瘤細胞的旁觀者效應。
對於標準治療難以治癒的實體瘤患者的I期試驗結果顯示，在最大耐受劑量下，部分反應率，疾病穩定性和疾病控制率分別為18％，47％和65％。
另一項正在進行的Ib期多指征試驗（NCT03102320）正在研究anetumab ravtansine對晚期實體瘤患者（非小細胞肺癌，三陰性乳腺癌，胃或胃食管連接腺癌，胸腺癌或胰腺癌）的最大耐受劑量的客觀反應。
5CAR-T細胞療法
近兩年，嵌合抗原受體（CAR）T細胞在治療復發性小兒急性淋巴細胞白血病方面取得了巨大成功，因為血液瘤腫瘤細胞有著祖傳的靶點——CD19，這是治療中最具吸引力的靶點。因為只存於腫瘤細胞中而不存在於正常細胞），我們可以輕易的依靠這個靶點帶領CAR-T細胞找到癌細胞，消滅癌症。但尚未轉化為治療實體瘤。主要是由於實體瘤中缺乏這種可以安全靶向的特異性抗原。
近期，這一瓶頸終於被打破。間皮素靶向CAR T細胞療法的早期臨床研究通過降低免疫原性來增加療效。
MSK（紀念斯隆卡瑟琳）的研究人員設計了間皮素靶向CAR T細胞（IcasM28z），包括完全降低免疫原性風險的人體成分和iCaspase-9安全性「自殺」開關，如果患者出現意外毒性，可以激活該序列以殺死所有CAR T細胞，阻止免疫反應對人體造成的傷害。這個研究的新穎之處在於，CAR T細胞靶向癌細胞表面蛋白 - 間皮素，其在大多數癌細胞上表達，並且使用區域遞送技術直接遞送至腫瘤部位，如果這種方法成功，那麼每年在美國有200萬名表達間皮素的實體瘤患者獲益。
在I期試驗（NCT02414269）中，研究人員使用環磷醯胺進行預處理，然後將IcasM28z CAR T細胞注入21例惡性胸膜疾病患者的胸膜腔內（19例患有間皮瘤，1例患有轉移性肺癌） ，1和轉移性乳腺癌）。在38周的評估期間，13名患者腫瘤消退並且間皮素相關肽的血液水平降低> 50％。此外，14名患者之後接受PD-1檢查點抑制劑治療，2名患者完全反應，5名患者有部分反應，4名患者病情穩定。
而對於胰腺癌，它的促纖維化反應，血管化不良，骨髓細胞大量浸潤，以及腫瘤微環境中T細胞的稀缺，都使得包括CAR T細胞治療在內的治療特別困難。
在賓夕法尼亞大學，Beatty的實驗室開發了一種特異性針對間皮素的CAR。研究發現，幾乎所有的胰腺癌組織都過量產生一種叫做間皮素(mesothelin)的蛋白，針對該蛋白設計的Car-T細胞，能很好的識別並攻擊胰腺癌細胞。
這種理論已經在小鼠試驗中得到了完美的證實，接受普通T細胞治療的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受間皮素引導T細胞治療的動物平均生存96天，提高了78%！
在剛剛舉辦的2019年美國臨床腫瘤學會 - 癌症免疫治療臨床免疫腫瘤學研討會期間，賓夕法尼亞大學（賓夕法尼亞大學）胰腺癌研究中心Beatty教授公布了間皮素特異性CAR T細胞療法最新的臨床試驗數據。
這是一項一期試驗，入組的人數比較少，共有6名難治性轉移性胰腺導管腺癌患者成功入組，並且所有患者都接受過2次或更多次治療。
這些患者每周輸注間皮素 CAR T細胞3次，總共9次劑量。結果顯示有2名患者的穩定疾病，其無進展生存時間為3.8個月和5.4個月。
因此，這種新型療法在胰腺癌患者中是具有生物學活性，目前這項研究仍在臨床進試驗中（NCT03323944）。詳情點擊：新型間皮素特異性CAR-T療法有望治療胰腺癌！
總體而言，I期和II期試驗的結果顯示了間皮素作為多種表達間皮素的癌症的免疫治療的重要靶標的潛力。為了優化來自間皮素靶向方法的患者結果，需要進一步研究以驗證評估間皮素作為生物標誌物的最佳方法，以包括在未來的臨床試驗和預測反應中，以及合理設計的聯合方法與化療，靶向治療或其他免疫療法。
Rossy需要提醒大家的是，目前對於這類新的療法，並不是適合所有的癌症患者，大家需要理性對待，標準治療失敗的患者可以根據自己的綜合情況考慮，另外，關於實體腫瘤的CAR-T療法的最新進展，國內權威腫瘤醫院及國際知名癌症中心都在進行大量臨床研究，有些尚未在國際上發表，只能通過與國內一流的腫瘤專科醫院以及國際知名的癌症中心專家溝通才能了解，感興趣的腫瘤患者可以先請權威的腫瘤專家進行會診，諮詢自己的病情有沒有更好的治療方案，是否有新的有效藥物臨床試驗可以參加等。
參考資料：
https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-11/targeting-mesothelin-may-yield-results-in-hardtotreat-solid-tumors