| 吉林省腫瘤醫院 程穎教授
程穎教授
二級教授
博士研究生導師
享受國務院特殊津貼
衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫院院長
吉林省腫瘤防治研究所所長
吉林省腫瘤防治辦公室主任
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
CSCO副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO肝癌專家委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
中國抗癌協會臨床化療專業委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會委員
全國醫師定期考核腫瘤專業編輯委員會副主任委員
國家衛生計生委常見腫瘤規範化診療專家組成員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委
奧希替尼獲批一線，有機遇也有挑戰
程穎教授在採訪中指出，奧西替尼一線治療適應症在國內獲批，最直接的影響是我國EGFR突變NSCLC在一線治療多了一種重要的選擇。對於目前EGFR-TKI「三代同堂」的局面，一代藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代藥物阿法替尼、達可替尼，三代藥物奧希替尼。在為患者選擇一線治療方案時，除了藥物可及性和患者經濟因素外，藥物的治療療效和毒性是我們需要重點關注的；此外，一線藥物治療之後的耐藥機制和後續治療手段也是臨床亟需考慮的現實問題。
一線選擇奧希替尼在療效與安全性方面有諸多優勢
從多項研究中，我們可以發現奧希替尼一線治療具有如下幾個方面的優勢：
療效更好。與一代TKI標準治療相比，EGFR突變NSCLC的患者[包括中樞神經系統（CNS）轉移]一線治療的無進展生存（PFS）達到了18.9個月，而對照組僅為10.2個月（P<0.001），疾病進展或死亡風險降低54%。即使研究允許交叉治療，奧希替尼組患者仍較對照組顯著降低37%的死亡風險（P=0.007）。對於臨床常出現的腦轉移人群，FLAURA研究中發現，初治EGFR突變伴CNS轉移患者，奧希替尼顯著延長PFS至15.2個月，顱內進展風險降低53%，並可減少18%因CNS新發病灶導致進展的患者。2019年8月，阿斯利康官宣FLAURA研究總生存（OS）取得陽性結果。奧希替尼成為首個一線治療OS超越三年的EGFR-TKI。具體數據將在2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布。
不良反應較少，耐受性相對更好。LUX-LUNG7研究中使用阿法替尼的患者有41.9%因不良反應（AE）進行劑量調整；ARCHER 1050研究中使用達克替尼的患者有66.1%進行劑量調整。FLAURA研究中一線使用奧希替尼治療僅有5.4%發生了劑量調整，且各項不良反應方面奧希替尼均表現出了良好的耐受性。相對而言，EGFR突變NSCLC患者一線使用奧希替尼具有相對低毒的特點。
奧希替尼一線耐藥機制及後續應對策略
FLAURA研究中，對照組僅有約1/4的患者在疾病進展後接受奧希替尼治療，多種原因造成真實世界中二線接受奧希替尼治療的患者比例很低。如患者一線就能夠使用奧希替尼，則可能使更多的人群獲益。
然而，部分臨床醫生擔心一線使用奧希替尼後，若患者發生耐藥，則可能出現無藥可用的局面。證據顯示，奧希替尼一線耐藥沒有獲得性EGFR T790M突變，最常見耐藥機制為MET擴增與EGFR C797S突變，其中MET擴增占15%，C797S突變占7%；其他耐藥機制包括HER2擴增、PIK3CA與RAS突變等。但一線奧希替尼治療耐藥後59%的患者找不到明確的耐藥機制。而二線奧希替尼治療耐藥機制不明的患者僅有25%。
一代TKI對Del19/C797S以及L858R/C797S突變型激酶仍有抑制力，可成為一線奧希替尼耐藥後的治療選擇。Brigatinib對del19/T790M/C797S三重突變的EGFR陽性敏感突變晚期或轉移性NSCLC患者有效；對於發生MET擴增的患者，奧希替尼聯合克唑替尼能使奧希替尼耐藥後出現MET擴增的患者得到部分緩解；奧希替尼聯合沃利替尼也可控制EGFR-TKI耐藥後出現的MET擴增。此外，JNJ372是一種EGFR-cMET雙特異性抗體，Ⅰ期臨床研究證實，JNJ372在奧希替尼耐藥後，用於 C797S/CMET擴增/EXON 20ins突變的NSCLC患者，顯示出可控的安全性和初步緩解的治療效果。因此，奧希替尼一線治療耐藥後，多種個體化治療方案可供選擇，並且隨著研究的不斷開展與探索，奧希替尼耐藥後的應對策略將更加豐富和有效。