手性胺結構特徵，廣泛存在於天然產物、醫藥和農藥分子中。近年來，美國食品和藥品監管局批准的新藥中，約有 40% 含有手性胺結構。
因此，手性胺的合成一直是有機化學研究領域的核心任務之一。含氮化合物對於過渡金屬催化劑的抑制作用，是手性胺合成中需要解決的難題。
目前，不對稱氫化（AH，asymmetric hydrogenation）已經成為工業應用中最廣泛的不對稱催化反應。眾多相關藥物的關鍵中間體，都是經由該反應製備得到。不對稱氫化的廣泛應用，得益於其不可比擬的催化活性、超高的原子經濟性、以及龐大的已被商業化的手性配體庫。
喹啉、異喹啉、吲哚和吡啶化合物的不對稱氫化，是合成手性飽和含氮雜環化合物直接且有效的手段。
近二十年來，在喹啉類、異喹啉類、喹諾啉類和吲哚類化合物的均相不對稱氫化反應上，人們已經取得了一些重要進展。
但是，吡啶化合物的直接不對稱催化氫化仍然是一個挑戰，主要原因在於吡啶環高熱力學穩定性、及其對於催化劑存在較強的抑制作用。
為了克服這些困難，較為常見的策略是將吡啶化合物進行衍生，但其缺點是需要額外步驟，來添加和移除相應的基團。
而不對稱還原胺化（ARA，Asymmetric reductive amination），則是一種綠色高效的手性胺類化合物合成方法。它不需製備亞胺或者烯胺中間體，由簡單原料酮與胺源經一步反應即可生成手性胺。
據了解，西北農林科技大學常明欣教授課題組致力於不對稱還原胺化反應的研究。在近期一項課題中，他和團隊利用亞磷醯胺等廉價配體的催化體系，在添加劑的幫助下實現了二苯甲胺、二級脂肪胺、一級脂肪胺、無機銨/有機胺混合等新型胺源在不對稱還原胺化中的應用，極大地拓展了原有的胺源體系，豐富了對於還原胺化催化機制的認知。
圖 | 常明欣（來源：常明欣）
研究中，他們利用吡啶酮類底物的不對稱氫化/N-烷基化串聯反應，採用「無痕」的布朗斯特酸活化策略、以及廉價易得的 BINAP 手性配體、以及銥的絡合物作為催化劑，藉此破除吡啶雜環的芳香性，一步即可還原多達 5 個的不同類型的不飽和鍵（碳-碳雙鍵、碳氧雙鍵、碳氮雙鍵）。
與此同時，還能生成一個新的碳氮單鍵，進而可以高效合成手性吲哚里西啶（indolizidine）和喹諾里西啶（quinolizidine）化合物。
評審專家表示：「這種方法簡潔、高效，反應的區域選擇性、立體選擇性優異，相關串聯反應可以引起有機合成化學家的興趣，為手性吲哚里西啶和喹諾里西啶等生物鹼天然產物的合成提供了非常有益的策略。同時，在反應機理方面的研究結果也能為類似研究提供指引。」
在應用前景上，這項工作可以為手性吲哚里西啶和喹諾里西啶等生物鹼天然產物的合成提供非常有效的策略。
同時，對反應機理的研究結果，可以為雜環化合物的不對稱氫化、以及多官能團化合物的氫化串聯反應研究提供指引。
而吡啶環氫化過程中的三個烯胺/亞胺互變，則可以為構建多手性中心哌啶化合物過程中的手性控制提供新的思路。
在研究期間，基於針對不對稱還原胺化反應的探索，以及參考相關吡啶化合物的不對稱氫化文獻，他們設想將吡啶化合物的不對稱氫化與還原胺化串聯，將吡啶酮底物先期還原為哌啶，從而作為不對稱還原胺化反應的胺源，進而與酮羰基發生還原偶聯，最終得到手性吲哚里西啶二環化合物。
對於吡啶的氫化，他們利用「無痕」的布朗斯特酸作為活化劑，藉此減輕吡啶等含氮化合物對於催化劑的抑制作用，與此同時還能促進後期還原胺化反應的順利進行。經過優化之後，他們發現三氟乙酸是一個非常有效的「無痕」活化劑。
在優化初期反應的時候，他們發現產率非常低，大部分產物都是吡啶醇的中間產物。而在額外添加醋酸等布朗斯特酸後，反應產率有了顯著提升。
而在一次偶然的機會裡，研究人員將冠醚和氯化鈉同時加入反應體系中，結果發現反應中間產物吡啶醇的比率出現明顯下降，與之對應的產物的產率則有明顯提高。
在獲得最優的反應條件後，課題組對吡啶酮類底物的適用範圍進行了考察。結果表明，電子效應以及空間效應對於反應的影響不大，相應反應的產率、以及對映選擇性都比較好。
同時，這種催化體系對於脂肪族取代基底物、多種官能團取代底物，也有著較高的兼容性。經過簡單優化之後，證明這種反應體系可被用於喹喏里西啶生物鹼骨架產物的高效合成。
隨後，他們又對氯離子在反應中起的作用、反應化學選擇性和立體選擇性影響因素、反應過程中官能團的具體轉化順序等問題開展研究。
利用 Mosher 法，他們測定了中間產物吡啶醇的絕對構型，發現其與最終產物的絕對構型互為一致。
實驗結果表明，以手性吡啶醇作為底物，在最優條件下也可以得到與標準反應相同的產物。而且，手性配體的構型對產物的對映選擇性沒有影響，也就是說手性醇的構型決定了最終產物的構型。結合氘同位素標記實驗、以及離散傅立葉變換理論計算，他們提出了相關的反應機理。
具體來說，吡啶酮底物的羰基會被還原為手性醇，其在氯離子作用下，經取代-環化之後生成吡啶鹽 9。
隨後 9 被逐步還原，最終生成吲哚里西啶產物。在氫化過程之中，存在三個烯胺/亞胺的相互轉化。同時，氫鍵、堆積、靜電作用力等非共價作用力，對於立體選擇性的控制起著重要作用。
（來源：Angewandte Chemie-International Edition）
由於缺少官能團，多種產物的高效液相色譜或氣相色譜的手性分離條件較難獲得。後來，他們合成 10 個以上喹喏里西啶化合物，但只找到了其中 2、3 個產物的分離條件。
於是，他們先將吡啶還原為哌啶，並將其作為胺源來和羰基發生還原胺化反應，從而生成二環產物。
實驗結果與離散傅立葉變換計算結果表明，吡啶酮底物的羰基會先被還原，得到的手性醇會先與 Cl-離子發生第一次 SN2 取代。
這時，氯代中間產物會接著和吡啶環發生第二次 SN2 取代，經過脫水之後生成吡啶鹽中間產物。由此可見，通過不對稱氫化獲得的手性碳的絕對構型沒有發生改變。
至此，本次研究正式完成。日前，相關論文以《不對稱氫化/N-烷基化合成中氮茚和喹嗪的一步經濟路線》（An Asymmetric Hydrogenation/N-Alkylation Sequence for a Step-Economical Route to Indolizidines and Quinolizidines）為題發在 Angewandte Chemie-International Edition[1]。
圖 | 相關論文（來源：Angewandte Chemie-International Edition）
西北農林科技大學博士生趙威、王文己副教授、青年教師周歡擔任第一作者，常明欣教授擔任通訊作者。
參考資料：
1.Wei Zhao, Prof. Wenji Wang, Dr. Huan Zhou, Qishan Liu, Prof. Zhiqing Ma, Dr. Haizhou Huang, Prof. Mingxin Chang.An Asymmetric Hydrogenation/N-Alkylation Sequence for a Step-Economical Route to Indolizidines and Quinolizidines.Angewandte Chemie International Edition