什麼是林奇綜合徵？
林奇綜合徵（Lynch綜合徵，以往也稱遺傳性非息肉病性結直腸癌）是一種常染色體顯性遺傳疾病，是由DNA錯配修復（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或EPCAM基因胚系致病性變異引起的，占所有結直腸癌（CRC）病例的 2-6%，Lynch綜合徵（LS）患者在子宮內膜、卵巢、胰腺和前列腺等部位發生結腸外腫瘤的風險也顯著增加。
林奇綜合徵相關的常見癌種
LS終生發生癌症的風險取決於受影響的基因，MLH1和MSH2發生CRC的風險最高，而MSH6和PMS2的風險較低。根據前瞻性林奇綜合徵資料庫（PLSD），25-75 歲的MSH2和MLH1攜帶者的總體癌症發病率為 75-85%，MSH6為 42-63%， PMS2為 34%，其中結直腸癌最為常見，MLH1發生CRC風險為 48-57% ，MSH2為 47–51% ，MSH6為 18–20%， PMS2為 10% 。LS家族中第二常見的癌症是女性子宮內膜癌，終生患病風險為 30-60%。LS家族中可能發生的其他癌症（包括卵巢癌、胃癌、泌尿道癌、小腸癌、胰腺癌和膽管癌），預估每種癌症的終生風險為 10% 或更低 。由於LS患者患癌症的風險很高，因此以降低癌症發病率和死亡率為目標制定監測策略非常重要。如建議LS患者在20-25 歲或比家族中已確診的最年輕患者早 2-5 年開始結腸鏡檢查，每 1-2 年檢查 1 次。對於MSH6和PMS2變異攜帶者，可以考慮稍晚年齡開始結腸鏡檢查，建議女性患者從 30 歲開始每 1-2 年進行一次子宮內膜活檢篩查。
按基因或綜合徵劃分的結直腸癌終生髮病率和平均發病年齡，圓圈的大小代表患病率大小
Clinical Gastroenterology, [101840]. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2023.101840
什麼是林奇樣綜合徵？
由於缺乏LS特有的臨床症狀，在臨床中通常會進行微衛星不穩定性（MSI）檢測或MMR蛋白的常規初篩，若初篩顯示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建議使用包含MMR基因的檢測panel進行胚系測序以明確Lynch綜合徵診斷，Sanger測序可用於驗證家系中已知變異的定點檢測。
中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021 年版）—家族遺傳性結直腸癌
然而，一些患者既沒有MMR基因胚系突變，也不存在BRAF體細胞突變或MLH1超甲基化，但是會發現MSI-H或MMR蛋白缺失，這種情況下稱為林奇樣綜合徵（lynch-like syndrome，LLS）。
Lynch綜合徵相關性子宮內膜癌篩查與防治中國專家共識（2023年版）
已發表的數據顯示，使用當前的診斷方法，約一半以上的dMMR CRC患者可歸類為LLS。與LS患者類似，疑似LLS的患者同樣在較年輕時就患有癌症（53.7 歲 vs. 45 歲），但是LLS患者結直腸癌的發病率低於LS，其他部位的腫瘤發生率也是如此。
dMMR患者的診斷率和相關風險
Appl Clin Genet. 2014;7:183–93.
林奇樣綜合徵發生的可能原因是什麼？
LLS有幾種可能的解釋。首先，一些LLS患者可能實際上患有林奇綜合徵，因為MMR基因中可能存在一些當前基因技術無法檢測到的胚系突變，例如屬於內含子和啟動子序列的突變。另一種解釋是，除了通過基因突變導致的MMR經典失活之外，還有其他分子機制可以使MMR失活，如MMR基因表達變化的調節，導致與Lynch綜合徵具有非常相似的腫瘤表型 。最近有研究表明其他分子機制，例如miRNA，可以控制MMR基因表達並確定其在促進結腸腫瘤發生中的失調。另外，林奇樣綜合徵患者也可能在MMR基因以外的基因中存在胚系突變，通常LLS患者的診斷年齡比散發病例要年輕，而且其中一些患者有LS相關腫瘤的家族史，這一事實表明，其他基因的胚系突變也可能與癌症發展有關。
據報道，一些錯配修復缺陷（dMMR）患者存在MUTYH和POLE基因胚系突變。MUTYH基因突變可導致MUTYH相關性息肉病（MAP），大約 1-3% 的LLS病例攜帶MUTYH雙等位基因突變。此外，POLE和POLD1核酸外切酶結構域的突變會導致超突變表型，從而使人們在年輕時很容易患上輕型結直腸息肉病。POLE和POLD1突變在某些情況下可能與 dMMR相關。Jansen等人對 62 例LLS患者POLE、POLD1的核酸外切酶結構域進行檢測，其中有 2 例攜帶胚系突變，7 例攜帶體細胞突變，而這 9 例患者中 6 例攜帶體細胞MMR變異，證明了錯誤的校對可能是其中一些腫瘤的起始事件，導致MMR的丟失，從而導致微衛星不穩定（PMID：26648449）。
林奇樣綜合徵的潛在機制
Cancers 2022, 14(5), 1115; https://doi.org/10.3390/cancers14051115
隨著NGS技術的大範圍應用，LLS患者也發現了其他基因的胚系變異，如EXO1、RFC1、RPA1、ERCC6、RAD54L和PALB2等。除此之外，LLS也可能為散發性起源，與腫瘤發生進展相關基因的體細胞變異或MMR雙等位基因變異相關。
林奇樣綜合徵的潛在機制
Cancers 2022, 14(5), 1115; https://doi.org/10.3390/cancers14051115
2020 年有學者對 113 名可疑LLS的患者（MSI-H和/或MMR表達缺失，但既無MMR基因胚系突變，也無EPCAM基因缺失）MMR基因體細胞變異篩查，在總共 97 名（85.8%）患者中檢測到MMR基因和/或LOH的體細胞變異，其中在 72 個腫瘤（63.7%）中檢測到出現體細胞雙打擊DH [其定義為在同一基因中檢測到兩個或多個致病性（PV）或可能致病性變異（LPV），或者與相同基因座雜合性缺失（LOH）相關的一個 PV/LPV]，這些患者大多數是結腸癌，其次是子宮內膜癌，有意思的是DH患者有 37.5% 年齡在 50 歲以下，7 名年齡在 30 歲以下。在 24 個腫瘤（21.2%）中檢測到體細胞單次打擊（SH，定義為僅檢測到一種PV/LPV或僅一種LOH) ，其餘 17 個腫瘤（15%）未檢測到MMR體細胞變異。所有DH/SH均涉及MLH1、MSH2和MSH6基因，但不涉及PMS2。另外，研究者對 41 個腫瘤樣本分析了 14 基因panel的NGS數據，包括 30 個在MMR基因上檢測到DH的腫瘤。結果在總共 20 個腫瘤樣本中（包括 17 個DH腫瘤、2 個SH腫瘤和 1 個沒有MMR體細胞變異的腫瘤）鑑定出了APC（大多數）、 POLE、PTEN基因的致病性變異。該研究結果進一步深入了解了LLS的潛在機制，MMR體細胞失活變異是早發性LLS的主要原因，其途徑不同於散發的遲發性病例。
LLS患者發生除MMR基因外的其他基因致病性變異
Eur J Hum Genet. 2021 Mar; 29(3): 482–488.
指南/共識建議疑似林奇樣綜合徵應做什麼基因檢測
《Lynch綜合徵相關性子宮內膜癌篩查與防治中國專家共識（2023年版）》提到：存在MMR蛋白缺陷或MSI-H狀態，但隨後的胚系檢測證明為陰性的患者可能患有LLS，檢測應擴展到包括體系或胚系DNA聚合酶Pol ɛ（POLE）和δ（POLD1）的外切酶結構域（exonuclease domains，EDMs）的檢測以及體系MMR基因的檢測。
Lynch綜合徵相關性子宮內膜癌篩查與防治中國專家共識（2023年版）
2019 年 11 月，英國胃腸病學會（BSG）、大不列顛及愛爾蘭肛腸協會（ACPGBI）以及英國癌症遺傳學組（UKCGG）共同發布了遺傳性結直腸癌的管理指南建議：若沒有高甲基化/BRAF突變且沒有胚系致病性變異的MMR缺陷型腫瘤應進行CRC基因panel腫瘤體細胞突變檢測。如果鑑定為MMR雙體細胞致病變異，基於CRC家族史（FHCC），管理先證者及其一級親屬（first degree relative，FDR）。如果沒有或只有一個體細胞突變，先證者及其一級親屬應作為per LS患者進行管理。
2019 BSG/ACPGBI/UKCGG遺傳性結直腸癌管理指南（PMID: 31780574）
2019 BSG/ACPGBI/UKCGG遺傳性結直腸癌管理指南還建議對「林奇樣綜合徵」患者及其一級親屬進行與林奇綜合徵類似的管理，2 年進行一次結腸鏡檢查。
2019 BSG/ACPGBI/UKCGG遺傳性結直腸癌治療指南（PMID: 31780574）
什麼是家族性結直腸癌X型」（FCCTX或FCCX）？
除了LS和LLS，還有第三種不同的臨床定義組，即所謂的「家族性結直腸癌X型」（FCCTX或FCCX），可被視為LS的一個亞組，因為兩者的臨床表現非常相似，其特點是患者及其家庭成員的不同世代都有幾例早髮型非息肉性遺傳性結直腸癌病例，都滿足阿姆斯特丹的臨床標準，然而，FCCTX與LS的分子水平有所不同，FCCTX患者的MMR基因不存在任何變異，因此不存在微衛星不穩定和（或）錯配修復蛋白缺失。
遺傳性結直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識（2018年）
隨著下一代測序技術的進步，一些FCCTX可以歸因於其他癌症相關基因突變導致的。最近的全基因組研究已經確定了FCCTX的幾個假定候選基因，但只能解釋一小部分原因，FCCTX的遺傳機制在很大程度上仍然未知，正如「X 型」所暗示的意思。LS、LLS及FCCTX這三組具有不同的臨床和分子特徵：
林奇綜合徵的鑑別要點
Gastroenterology 2023;164:783–799
比較這三組發生CRC的風險，顯示LS風險最高，LLS次之，FCCTX最低（PMID：34469588）。由於FCCTX發生CRC的風險要低得多，指南對於該類患者並未推薦密集的監測頻率。ESMO遺傳性胃腸癌臨床實踐指南建議，FCCTX患者應每 3-5 年接受一次結腸鏡監測，從 40 歲或比家族中已確診的最年輕患者早 10 年開始。
ESMO遺傳性胃腸癌臨床實踐指南