作者：中華醫學會 中華醫學會雜誌社 中華醫學會全科醫學分會 中華醫學會《中華全科醫師雜誌》編輯委員會 心血管系統疾病基層診療指南編寫專家組
本文刊於：中華全科醫師雜誌,2019,18(5):406-416
一、概述
近年來隨著社會老齡化和城市化進程加快，不健康生活方式流行，我國居民動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危險因素普遍暴露，ASCVD死亡占居民疾病死亡構成40%以上，居首位[1]。中國ASCVD負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題。血脂異常為ASCVD發生髮展中最主要的致病性危險因素之一[2]。WHO最新資料顯示，全球超過50%的冠心病的發生與膽固醇水平升高有關。在ASCVD防控方面，美國在20世紀80年代就藉助於完成降脂治療為主的三大任務，成功降低了冠心病死亡率[3]；其中，貢獻最大的膽固醇水平降低占24.25%的權重。而近年我國冠心病死亡率不斷增加，首位原因為膽固醇水平升高的影響，占77%，明顯超過糖尿病和吸煙，成為首要致病性危險因素[4]。
有效控制血脂異常，對我國ASCVD防控具有重要意義。隨著醫療改革的深入，基層以及社區醫務工作者是防治心血管疾病的主力軍。提高基層醫生對血脂異常的認識、防治水平，對降低人群整體心血管風險，防治ASCVD發生有重要意義。
（一）定義
總膽固醇（TC）分為高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。
1．血脂與脂蛋白：
血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯（triglyceride，TG）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇和TG。血脂不溶於水，必須與特殊的蛋白質即載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）結合形成脂蛋白（Lp）。
脂蛋白為球狀的大分子復合物，其表面是少量蛋白質、極性磷脂和游離膽固醇，它們的親水基團突入周圍水相中，從而使脂蛋白分子溶於血液，並被運輸至組織進行代謝。血漿脂蛋白分類的常用方法為超速離心法。由於蛋白質的比重較脂類大，因而脂蛋白中的蛋白質含量越高，脂類含量越低，其密度則越大；反之，則密度低。應用超速離心方法，可將血漿脂蛋白分為：乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。這五類脂蛋白的密度依次增加，而顆粒則依次變小[5]。因此，TC包含了所有脂蛋白中的膽固醇，其中LDL-C占60%~70%。非高密度脂蛋白總膽固醇（非-HDL-C）=TC-HDL-C，包含所有致動脈粥樣硬化性脂蛋白膽固醇（LDL-C和TG），未來有望替代LDL-C，成為防控ASCVD的靶目標。
（1）CM：
來源於食物脂肪，顆粒最大，含外源性TG近90%，因而其密度最低。健康人體空腹12 h後采血時，血漿中無CM。餐後以及某些病理狀態下血漿中含有大量的CM時，血漿外觀混濁。將含有CM的血漿放在4 ℃靜置過夜，CM會自動漂浮到血漿表面，形成一層"奶酪"，這是檢查有無CM存在最簡單而又實用的方法。
（2）VLDL：
主要由肝臟產生，其中TG含量仍然很豐富，占一半以上。由於VLDL分子比CM小，空腹12 h的血漿是清亮透明的，只有當空腹血漿中TG>3.3 mmol/L（300 mg/dl）時，血漿才呈乳狀光澤直至混濁，但不上浮成蓋。
（3）IDL：
是VLDL向LDL轉化過程中的中間產物，與VLDL相比，其膽固醇的含量已明顯增加。正常情況下，血漿中IDL含量很低。
（4）LDL：
主要由CM和VLDL代謝後產生，是血漿中膽固醇含量最多的一種脂蛋白，其膽固醇的含量（包括膽固醇酯和游離膽固醇）在一半以上。血漿中膽固醇70%在LDL內，單純性高膽固醇血症時，血漿膽固醇濃度的升高與血漿中LDL-C水平是一致的。由於LDL顆粒小，即使血漿中LDL的濃度很高，血漿也不會混濁。
（5）HDL：
有多種來源，主要由肝臟合成，也可由CM和VLDL在代謝過程中其表面物質形成新生HDL顆粒。HDL顆粒最小，密度最高，其結構特點是脂質和蛋白質部分幾乎各占一半。HDL可進一步再分為HDL2和HDL3兩個亞組。HDL2顆粒大於HDL3，而其密度則小於HDL3。兩者的化學結構差別是，HDL2中膽固醇酯的含量較多，而載脂蛋白的含量相對較少。
（6）Lp（a）：
是1963年由北歐的一位遺傳學家Berg利用免疫方法發現的一種新的脂蛋白。Lp（a）的脂質成分類似於LDL，但其所含的載脂蛋白部分，除Apo B100外還含有另一分子即Apo（a），兩者以二硫鍵共價結合。目前認為Lp（a）是直接由肝臟產生的，不能轉化為其他種類脂蛋白，是一類獨立的脂蛋白。1987年，Mclean等首次成功地克隆了人Apo（a）的DNA，證明其與纖維蛋白溶解酶原有80%的同源性。現在被證實Lp（a）與動脈粥樣硬化、主動脈瓣狹窄、心肌梗死、缺血性卒中及全因死亡率相關。
血漿脂蛋白的密度和顆粒的大小是一個連續的變化，利用超速離心技術人為地將血漿脂蛋白進行分類是為了便於對其認識。因此，在進行血漿脂蛋白分離時，各種脂蛋白間常有重疊。
2．Apo：
Apo是位於脂蛋白表面的蛋白質，具有十分重要的生理功能。目前已報道的Apo有20餘種，而臨床意義較為重要且認識比較清楚的有Apo AⅠ、Apo AⅡ、Apo AⅣ、Apo AⅤ、Apo B100、Apo B48、Apo CⅡ、Apo CⅢ、Apo E、Apo H、Apo J和Apo （a）。其中，HDL是Apo AⅠ的貯存庫，而Apo B為LDL的重要組成成分。
Apo由肝臟和腸道上皮細胞合成，在肝臟和末梢組織中降解。雖然以多種形式和不同的比例存在於各類脂蛋白中，但有共同的生理功能，包括：
（1）維持脂蛋白分子的結構和物理特性。
（2）轉運脂質以維持體內各組織間脂蛋白的穩定狀態。
（3）參與調節酶活動：Apo CⅡ為脂蛋白脂酶（LpL）的激活劑，而Apo C Ⅲ則為LpL活性的抑制劑。卵磷脂膽固醇醯基移換酶（LCAT）活性可為Apo AⅠ和Apo AⅣ所激活。
（4）識別細胞膜上的脂蛋白受體：Apo B100能被LDL受體識別，Apo E不僅能被LDL受體識別，還能被CM殘粒受體識別，促進這些含有Apo的LDL、VLDL和HDL的代謝。
3．脂蛋白受體：
（1）LDL受體：
是目前了解較為清楚的脂蛋白受體。這種受體存在於哺乳動物和人體幾乎所有的細胞表面上，但以肝細胞上最為豐富，對脂蛋白分子中的Apo B和Apo E有特異性識別和高親和性結合能力，故亦稱為Apo B、Apo E受體。LDL受體主要參與VLDL、IDL和LDL的分解代謝。它通過介導血漿膽固醇的主要載體LDL進入細胞，來調節血漿膽固醇水平。LDL受體在粗面內質網合成，經高爾基體加工成熟後轉移到細胞表面，在被覆陷窩內聚集成簇，與血漿LDL中的Apo B100或Apo E結合，進入細胞內進行代謝。
（2）其他脂蛋白受體：
除了LDL受體外，還有其他脂蛋白受體。其中較為確切的是近年發現僅存在於肝細胞表面膜上的一種特異性受體Apo E受體。這種受體主要識別含Apo E豐富的脂蛋白，包括CM殘粒和VLDL殘粒（β-VLDL），所以又稱為殘粒受體（remnant receptor）。在單核巨噬細胞膜上還有氧化修飾的清道夫受體和VLDL受體，後兩種受體數量比較恆定，不受細胞內游離膽固醇的含量的調節。
（二）脂蛋白與ASCVD
1．CM：
以TG為主，正常人空腹12 h後，血漿中CM已完全被清除。以往認為由於CM顆粒大，不能進入動脈壁內，一般不致動脈粥樣硬化，但易誘發胰腺炎。而近來的研究表明，餐後高脂血症（主要是CM濃度升高）亦是冠心病的危險因素。CM的代謝殘粒可被巨噬細胞表面受體識別而攝取，可能與動脈粥樣硬化有關。
2．VLDL：
由於VLDL富含TG，因此與動脈粥樣硬化的關係一直存在爭議。目前多數學者認為，血漿VLDL水平升高是冠心病的危險因子。理論依據是：
（1）血漿VLDL濃度升高時，其結構發生變化，顆粒變小，膽固醇的含量相對增加，產生β-VLDL，這是唯一不必經化學修飾就可在體外試驗中引起細胞內膽固醇聚積的脂蛋白，因而具有致動脈粥樣硬化作用。
（2）VLDL濃度升高，可影響其他種類脂蛋白的濃度和結構。例如，高VLDL血症常伴有小顆粒LDL增加，而小顆粒LDL易被氧化，氧化後的LDL（ox-LDL）具有很強的致動脈粥樣硬化作用。
（3）在家族性混合型高脂蛋白血症患者，VLDL相對較小且相對富含Apo B，這種顆粒具有很強的致動脈粥樣硬化性。因此，VLDL的致動脈粥樣硬化性與它們的顆粒大小和膽固醇含量成正比。
3．IDL：
一直被認為具有致動脈粥樣硬化作用。但是，由於IDL的分離技術相對複雜，有關血漿IDL水平與冠心病的大型臨床研究報道不多。有研究表明，血漿IDL濃度升高常易伴發周圍動脈粥樣硬化。
4．LDL：
是所有血漿脂蛋白中首要的致動脈粥樣硬化性脂蛋白。已證明粥樣硬化斑塊中的膽固醇來自血液循環中的LDL。LDL主要是由CM和VLDL轉化而來，含高量的膽固醇和膽固醇酯，主要在肝外組織被利用，其代謝取決於與LDL受體結合活性。LDL是將膽固醇轉運到肝外組織細胞加以利用的脂蛋白。由於體內60%~70%的膽固醇存在於LDL中，血清TC水平升高主要為LDL-C升高所致。
5．HDL：
被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護因子。膽固醇的逆轉運主要依靠HDL的作用。HDL主要是由肝臟和小腸合成。新生的HDL呈碟形，含有Apo AⅠ、Apo AⅡ、Apo E和Apo J，它是LCAT作用的部位。Apo AⅠ為游離膽固醇的接收體，促使肝外組織細胞內的游離膽固醇外流。HDL的半衰期約為5 d，主要降解場所是肝臟。因此，HDL是將膽固醇從周圍組織細胞轉運到肝臟的脂蛋白。流行病學調查表明，人群中HDL-C<0.907 mmol/L（35 mg/dl）者，冠心病發病的危險性為HDL-C>1.68 mmol/L（60 mg/dl）者的8倍。HDL-C水平每增加0.026 mmol/L（1 mg/dl），患冠心病的危險性則下降2%~3%。
6．Lp（a）：
Lp（a）被氧化修飾後，可通過清道夫受體及通過吞噬作用被單核巨噬細胞大量攝取和降解，使之形成泡沫細胞，繼發一系列的動脈粥樣硬化過程，另外，天然Lp（a）可與纖維蛋白結合，氧化修飾後的Lp（a）與纖維蛋白原位點的結合增強，從而抑制纖溶酶原及組織纖維蛋白溶酶原激活劑（tPA）活性，使纖溶功能降低，凝血功能亢進，促進動脈粥樣硬化斑塊表面形成慢性或急性血栓，加速動脈粥樣硬化病變的發展。
總之，長期高脂膳食，遺傳性或繼發性體內脂蛋白代謝紊亂，可使血漿中致動脈粥樣硬化的脂蛋白[VLDL、LDL]水平增高，抗動脈粥樣硬化的脂蛋白（HDL）水平降低。當細胞毒素、抗原抗體復合物、血流動力學等因素，其中也包括化學修飾的和血漿高濃度的LDL對內皮細胞的毒性作用，使動脈內皮細胞受損，此時血液中的單核細胞、巨噬細胞易於黏附並進入內皮細胞。這些細胞通過表面受體大量攝取血液中高濃度的LDL，形成泡沫細胞，導致多量膽固醇沉積於動脈壁上，泡沫細胞聚集形成最早的動脈粥樣硬化病灶，脂肪條索或脂紋。早期為可逆性病變，進一步發展時，細胞內過飽和的膽固醇形成核心，並析出膽固醇結晶。隨動脈搏動，細胞破裂、壞死、溶解，又促進膽固醇進一步堆積。在動脈內膜形成的泡沫細胞完全暴露於血循環中的血小板，激活血小板生長因子（PDGF），刺激平滑肌細胞增生和浸潤。此外血循環中高濃度的LDL或化學修飾的LDL可改變血小板功能，使其易於黏附於血管壁脂質條紋中的某些成分，進而激活血栓形成的過程，最後形成一個進行性動脈粥樣硬化斑塊。因此，雖然動脈粥樣硬化斑塊形成和發展為多因素所致，但血漿脂蛋白變化為重要的促進因素。
二、血脂異常定義及分類
血脂異常通常指血清中膽固醇和/或TG水平升高，因為脂質不溶或微溶於水，必須與蛋白質結合以脂蛋白形式存在才能在血液中循環，所以是通過高脂蛋白血症表現出來的，統稱為高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia），簡稱為高脂血症（hyperlipidemia）。實際上血脂異常也泛指包括低HDL-C血症在內的各種血脂異常。簡單的有病因分類和臨床分類兩種。
（一）病因分類
1．繼發性高脂血症：
是指由於其他疾病所引起的血脂異常。可引起血脂異常的疾病主要有：肥胖、糖尿病、腎病綜合徵、甲狀腺功能減退症、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統性紅斑狼瘡、糖原累積症、骨髓瘤、脂肪萎縮症、急性卟啉病、多囊卵巢綜合徵等。此外，一些藥物如利尿劑、非心臟選擇性β受體阻滯劑、糖皮質激素等也可能引起繼發性血脂異常。見表1。
2．原發性高脂血症：
是由於單一基因或多個基因突變所致。多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向，特別是單一基因突變者，故臨床上通常稱為家族性高脂血症。例如編碼LDL受體基因的功能缺失型突變，或分解LDL受體的前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertases subtilisin/kexin type 9，PCSK9）基因的功能獲得型突變可引起家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）。家族性高TG血症是單一基因突變所致，通常是參與TG代謝的脂蛋白脂解酶、或Apo C2、或Apo A5基因突變導致，表現為重度高TG血症（TG> 10 mmol/L）。
（二）臨床分類
高脂血症的臨床表現少見。主要包括：脂質在真皮內沉積所引起的黃色瘤、脂質在血管內皮沉積所引起的動脈粥樣硬化以及角膜弓和脂血症眼底改變。角膜弓以FH患者為多見，但特異性並不強。脂血症眼底改變常是嚴重的高TG血症並伴有乳糜微粒血症的特徵表現。此外，嚴重的高膽固醇血症尤其是純合子型FH（HoFH）可出現遊走性多關節炎，罕見但多為自限性。嚴重的高TG血症還可引起急性胰腺炎。
目前臨床診斷多以實驗室檢查結果為主[6]，根據臨床血脂檢測的基本項目TC、TG、LDL-C和HDL-C的值進行分類[7]。其他血脂項目如Apo AⅠ、Apo B和Lp（a）的臨床應用價值也日益受到關注，分類如下：
（1）高膽固醇血症：
單純膽固醇升高。
（2）高TG血症：
單純TG升高。
（3）混合型高脂血症：
膽固醇和TG均有升高。
（4）低HDL-C血症：
HDL-C偏低。
三、血脂異常的篩查
早期檢出血脂異常個體，監測其血脂水平變化，是有效實施ASCVD防治措施的重要基礎。建議：
1．20~40歲成年人至少每5年檢測1次血脂。
2．40歲以上男性和絕經期後女性每年檢測血脂。
3．ASCVD患者及其高危人群，應每3~6個月檢測1次血脂。
4．因ASCVD住院患者，應在入院時或入院24 h內檢測血脂。
血脂檢測的重點對象為：
1．有ASCVD病史者。
2．存在多項ASCVD危險因素（如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙）的人群。
3．有早發性心血管病家族史者（指男性一級直系親屬在55歲前或女性一級直系親屬在65歲前患缺血性心血管病），或有家族性高脂血症患者。
4．皮膚或肌腱黃色瘤及跟腱增厚者。
四、血脂合適水平和異常切點
血脂異常的主要危害是增加ASCVD的發病危險，血脂合適水平和異常切點主要適用於ASCVD一級預防目標人群。見表2。
五、血脂異常危險分層以及目標值
干預血脂異常是為預防ASCVD。LDL-C或TC水平對個體或群體ASCVD發病危險具有獨立的作用。全面評價ASCVD總體危險是防治血脂異常的必要前提。根據個體ASCVD危險分層判斷血脂異常干預的目標水平。血脂異常的診斷流程見圖1。
註：ASCVD動脈粥樣硬化性心血管疾病
圖1 血脂異常診斷流程
（一）以LDL-C為治療目標值
血脂異常尤其是LDL-C升高是導致ASCVD發生、發展的關鍵因素。大量臨床研究證實，無論採取何種藥物或措施，只要血清LDL-C水平下降，就可穩定、延緩或逆轉動脈粥樣硬化病變，並能顯著降低ASCVD的發生率、致殘率和死亡率。國內外血脂異常防治指南均強調，LDL-C在ASCVD發病中起著核心作用，提倡以降低血清LDL-C水平來防控ASCVD危險[7]。所以，推薦以LDL-C為首要干預靶點（Ⅰ類推薦，A級證據）。
（二）危險分層診斷流程
1．符合下列任意條件者，可直接列為高危或極高危人群：
（1）極高危：
ASCVD患者，包括急性冠脈綜合徵（ACS）、穩定性冠心病、血運重建術後、缺血性心肌病、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作、外周動脈粥樣硬化病等。
（2）高危：
LDL-C ≥ 4.9 mmol/L或TC ≥ 7.2 mmol/L。
糖尿病患者1.8 mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L或3.1 mmol/L≤TC<7.2 mmol/L且年齡≥ 40歲。
2．對不符合上述條件者，評估10年ASCVD的發病風險，評估方法見表3。
3．ASCVD 10年發病危險為中危且年齡<55歲者，評估餘生危險，具有以下任意2項及以上危險因素者，定義為高危：
（1）收縮壓≥ 160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥ 100 mmHg。
（2）非-HDL-C ≥ 5.2 mmol/L（200 mg/dl）。
（3）HDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dl）。
（4）BMI ≥ 28 kg/m2。
（5）吸煙。
（三）降脂治療目標值
血脂異常危險分層以及目標值見表4。
1．LDL-C目標值：極高危者LDL-C<1.8 mmol/L，高危者LDL-C<2.6 mmol/L，中危和低危者LDL-C< 3.4 mmol/L。對極高危者生活方式干預同時立即啟動他汀類藥物（statins，簡稱他汀）進行調脂治療。起始宜應用中等強度他汀，根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整劑量，若膽固醇水平不能達標，與其他調脂藥物聯合使用。LDL-C基線值較高不能達目標值者，LDL-C至少降低50%。對高危者生活方式干預的同時應立即啟動中等強度他汀治療；對低、中危者生活方式干預6個月LDL-C未達標者，啟動低、中強度他汀治療，或者LDL-C至少降低30%。
2．非-HDL-C目標值：在LDL-C達標的情況下，對於高TG血症的ASCVD高危和極高危患者應積極控制TG水平，使非-HDL-C達目標水平（LDL-C目標值+0.8 mmol/L）。TG水平以空腹（禁食12 h以上）<1.7 mmol/L為合適水平，TG≥2.3 mmol/L為升高。血清TG>2.3 mmol/L者患ASCVD風險增加；當TG>5.6 mmol/L時，主要使急性胰腺炎風險明顯增高。我國高TG血症患病率高，經他汀治療後仍有大量的患者TG未達標，治療尚不充分，需要關注。觀察性的前瞻性隊列研究、基因學研究、隨機對照研究及薈萃分析等均證實，TG升高與心血管疾病風險增加密切相關，是心血管疾病的獨立危險因素[8,9]。
可在他汀基礎上加用貝特類藥物、高純度魚油製劑。貝特類藥物可以有效降低TG，升高HDL-C，單用或與他汀聯用可有效改善血脂異常患者的血脂譜。由於貝特類藥物與他汀聯合治療具有良好的安全性，建議對高TG血症的心血管病高危患者在他汀基礎上加用貝特類藥物。以下情況需啟動貝特類藥物治療：
（1）TG≥5.6 mmol/L時，需立即啟動貝特類藥物治療，預防急性胰腺炎。
（2）LDL-C已達標但TG仍≥2.3 mmol/L的心血管疾病高風險患者（如糖尿病患者）的一級預防。
（3）LDL-C已達標但TG仍≥2.3 mmol/L的ASCVD患者的二級預防。
n-3脂肪酸主要活性成分是魚油中提取的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），單用或與貝特類或他汀聯合使用，能降低TG達30%~40%，且不良反應少，耐受性好，常見不良反應為輕微消化道反應。需要注意的是，高純度n-3脂肪酸（2~4 g/d）才能有效降低血清TG水平。但目前國內的n-3脂肪酸都為保健品，尚無高純度的n-3脂肪酸類藥物上市，低劑量n-3脂肪酸的降脂作用弱。
煙酸獲益-風險比不佳，尤其對於2型糖尿病患者影響血糖控制，不推薦煙酸與他汀聯合治療。
3．對於HDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dl）者，主張控制飲食和改善生活方式，目前尚無藥物干預的足夠證據。
六、血脂異常的干預
（一）一般治療
儘量避免使用對血脂有不利影響的藥物。尤其老年人常因合併許多其他慢性疾病而服用較多藥物，所以要特別注意避免某些藥物（如部分降壓藥物等）對血脂代謝的不利影響。如治療高血壓時，避免使用β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑，宜選用血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣拮抗劑或α受體拮抗劑作為治療老年人高血壓病的一線藥物。
（二）生活方式改變
健康的生活方式可以降低所有年齡段人群的ASCVD風險，延緩年輕人群危險因素髮展的進程，也是代謝綜合徵的一級預防治療策略。無論任何年齡階段、無論是否進行藥物治療，都必須堅持控制飲食和健康的生活方式（Ⅰ類推薦，A級證據）。健康的生活方式包括：抗動脈粥樣硬化飲食，控制體重，規律鍛鍊，戒煙。血脂異常明顯受飲食及生活方式的影響。2016年5月13日原國家衛生和計劃生育委員會發布了《中國居民膳食指南（2016）》[10]，對居民膳食主要推薦如下：
1．食物多樣，穀類為主：
食物多樣、穀類為主是平衡膳食模式的重要特徵。要求每日膳食應包括谷薯類、蔬菜水果類、畜、禽、魚、蛋、奶類、大豆堅果類等食物。平均每天攝入12種以上食物，每周25種以上。
2．吃動平衡，健康體重：
各年齡段人群都應天天運動、維持健康體重（BMI：20.0~23.9 kg/m2）。控制總能量攝入，保持能量平衡。堅持日常身體活動，堅持規律的中等強度代謝運動，建議每周5~7 d、每次30 min（ASCVD患者應先進行運動負荷試驗，充分評估安全性）。主動運動最好每天步行6 000步。減少久坐時間，每小時起來動一動。
3．多吃蔬果、奶類、大豆：
蔬菜水果是平衡膳食的重要組成部分。奶類富含鈣，大豆富含優質蛋白質。餐餐有蔬菜，保證每天攝入300~500 g蔬菜，深色蔬菜應占1/2。天天吃水果，保證每天攝入200~ 350 g新鮮水果，果汁不能代替鮮果。吃各種各樣的奶製品，相當於每天液態奶300 g。
4．適量吃魚、禽、蛋、瘦肉：
魚、禽、蛋和瘦肉攝入要適量。每周食用魚類280~525 g，畜禽肉280~525 g，蛋類280~350 g，平均每天攝入總量120~200 g。優先選擇魚和禽。吃雞蛋不棄蛋黃。
5．少鹽少油，控糖限酒：
培養清淡飲食習慣，少吃高鹽和油炸食品。成人每天食鹽不超過6 g；建議每天攝入膽固醇少於300 mg，尤其是ASCVD等高危患者，攝入脂肪不應超過總能量的20%~30%。脂肪攝入應優先選擇富含n-3多不飽和脂肪酸的食物（如深海魚、魚油、植物油）。每天反式脂肪酸攝入量不超過2 g。控制添加糖的攝入量，每天攝入不超過50 g，最好控制在25 g以下。足量飲水，成年人每天7~8杯（1 500~1 700 ml），提倡飲用白開水和茶水；不喝或少喝含糖飲料。兒童、少年、孕婦、乳母不應飲酒。成人如飲酒，每日飲用酒的酒精量，男性不超過25 g，女性不超過15 g。
（三）降脂藥物
1．他汀：
亦稱3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調細胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，還可抑制VLDL合成。因此他汀能顯著降低血清TC、LDL-C和Apo B水平，也能降低血清TG水平和輕度升高HDL-C水平。他汀是血脂異常治療的基石。
推薦將中等強度的他汀作為我國血脂異常人群的常用藥物，包括（每天的劑量）：阿托伐他汀10~20 mg；瑞舒伐他汀5~10 mg；氟伐他汀80 mg；洛伐他汀40 mg；匹伐他汀2~4 mg；普伐他汀40 mg；辛伐他汀20~40 mg；血脂康1.2 g。
不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別，但任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C進一步降低幅度僅約6%，即所謂"他汀的6原則"。對他汀不耐受或LDL-C水平不達標者應考慮與非他汀類降脂藥物的聯合應用，如依折麥布等，注意觀察降脂藥物的治療反應。
他汀可在任何時間段每天服用1次，但在晚上服用時LDL-C降低幅度可稍有增加。他汀應用取得預期療效後應繼續長期應用，如能耐受應避免停用。有研究提示，停用他汀有可能增加心血管事件的發生。
他汀安全問題：他汀降脂療效好和心血管獲益明確已得到臨床研究反覆證實和充分肯定。絕大多數患者對他汀的耐受性良好，但有少數患者在治療過程中出現與他汀相關的症狀，其不良反應多見於接受大劑量他汀治療者，常見表現如下：
（1）肝功能異常[11]：
主要表現為轉氨酶升高，發生率0.5%~3.0%，呈劑量依賴性。美國推薦只在服用他汀前檢測肝酶，此後只有當臨床需要時才檢測。但我國約有2 000萬人患有慢性B型肝炎，他汀的肝功能安全性仍最值得臨床醫生關注。建議他汀治療開始後每4~8周複查肝功能，如無異常，則逐步調整為每6~12個月複查1次。血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）輕度升高，無相關臨床表現以及肝臟損害的其他證據無需減量或者停藥，建議每4~8周重複檢測肝功。肝酶升高達正常值上限3倍以上及合併總膽紅素升高患者，應減量或停藥，且仍需每周複查肝功能，直至恢復正常。對於ASCVD高危和極高危患者應重新開始小劑量他汀治療，並注意監測安全性指標。
部分患者升高的ALT可能會自行下降。單一的ALT和/或AST升高並不具有臨床意義，可以複查和觀察。
他汀禁用於活動性肝病、不明原因轉氨酶持續升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全應用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬於他汀禁忌證。
（2）他汀相關肌肉不良反應[12]：
包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。患者有肌肉不適和/或無力，且連續檢測肌酸激酶呈進行性升高時，應減少他汀劑量或停藥。肌炎及嚴重的橫紋肌溶解較罕見，且往往發生於合併多種疾病和/或聯合使用多種藥物的患者。藥物相互作用相對較小的他汀，可能降低肌病風險。如果發生肌病可以考慮：
更改他汀種類：儘量選用誘發肌病可能性相對較小的他汀。
調整藥物劑量：適當減少他汀用量並嚴密觀察臨床症狀及實驗室指標變化。
間斷給藥：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血漿半衰期相對較長（15~20 h），為他汀間斷用藥治療提供可能。
藥物聯合治療：在他汀的基礎上加用其他調脂藥（如依折麥布等），減少單獨他汀治療的藥物用量，減少相關肌病的發生。
補充輔酶Q10治療：可改善肌病的症狀，但確切療效仍待驗證。
（3）長期服用他汀有增加新發糖尿病的危險[12,13]：
發生率9%~12%，屬於他汀類效應。他汀對心血管疾病的總體益處遠大於新增糖尿病危險，無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者、或ASCVD患者，有他汀治療適應證者都應堅持服用此類藥物。
（4）認知功能減退[14]：
但多為一過性，發生機率不高，未確定有因果關係。
（5）其他：
此外他汀可產生頭痛、失眠、腹痛、噁心等消化道症狀。
2．膽固醇吸收抑制劑：
他汀與膽固醇吸收抑制劑依折麥布聯合應用可產生良好協同作用[15]，聯合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反應。推薦劑量為10 mg/d，安全性和耐受性良好，不良反應輕微且多為一過性，主要表現為頭疼和消化道症狀，禁用於妊娠期和哺乳期。兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產生良好協同作用。對於中等強度他汀治療膽固醇水平不達標或不耐受者，可考慮中等強度他汀與依折麥布聯合治療。
3．貝特類藥物：
可降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用藥物有：非諾貝特片、苯扎貝特。常見不良反應與他汀類似。貝特類藥物隨機對照研究亞組分析能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件風險降低10%左右[16]，以降低非致死性心肌梗死和冠狀動脈血運重建術為主，對心血管死亡、致死性心肌梗死或腦卒中無明顯影響。
4．高純度魚油製劑：
魚油主要成分為n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。主要用於治療高TG血症。降低TG的劑量為每次1.0 g、3次/d。不良反應少見。早期有臨床研究顯示高純度魚油製劑可降低心血管事件，但研究結果不盡一致。近期REDUCE-IT（cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia）研究顯示大劑量高純度魚油（4 g/d）能顯著降低ASCVD患者不良心血管事件的發生[17]。目前多項高純度n-3脂肪酸的研究正在進行中，囊括一、二級預防，結果值得期待。
5．煙酸類：
早期臨床試驗結果薈萃分析發現，煙酸無論是單用還是與其他調脂藥物合用均可改善心血管預後。然而，近年來大規模在他汀基礎上聯合煙酸的臨床研究提示與單用他汀相比無心血管保護作用。此外，有研究發現使用煙酸影響糖尿病患者血糖的控制，升高空腹血糖和糖化血紅蛋白，並可能增加非糖尿病患者初發糖尿病的風險。歐美多國已將煙酸類藥物淡出調脂藥物市場。
6．普羅布考：
通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。主要適用於高膽固醇血症，尤其是HoFH及黃色瘤患者，有減輕皮膚黃色瘤的作用。常用劑量為每次0.5 g、2次/d。極為少見嚴重不良反應為QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者禁用。
7．膽酸螯合劑：
膽酸螯合劑為鹼性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內膽汁酸中膽固醇的重吸收。臨床用法：考來烯胺每次5 g、3次/d，考來替泊每次5 g、3次/d，考來維侖每次1.875 g、2次/d。與他汀聯用，可明顯提高調脂療效。但由於本類藥有異味，用量又大，不易為患者所接受，目前在臨床上較少使用。此類藥物的絕對禁忌證為異常β脂蛋白血症和血清TG>4.5 mmol/L（400 mg/dl）。
8．PCSK9抑制劑：
PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結合併使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。PCSK9抑制劑是近年血脂領域的研究熱點。通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL-C的清除。目前已知PCSK9抑制劑具有強大的降膽固醇作用，可降低LDL-C 50%~70%[18]。其中FDA批准的alirocumab、evolocumab研究較多。2017年歐洲心臟病學會（ESC）推薦PCSK9抑制劑可用於：經大劑量強效他汀治療後LDL-C仍不能達標的極高危心血管患者和FH患者；不能耐受他汀類藥物的極高危心血管患者和FH患者[19]。對於HoFH患者，PCSK9抑制劑仍是目前比較有效且安全的方法。
（四）脂蛋白血漿置換[20]
脂蛋白血漿置換是FH，尤其是HoFH患者重要的輔助治療措施，可使LDL-C水平降低55%~70%。長期治療可使皮膚黃色瘤消退。最佳的治療頻率是每周1次，但現多採用每2周進行1次。懷孕期間脂蛋白血漿置換可以持續進行。該治療措施價格昂貴，耗時及存在感染風險，不良反應包括低血壓、腹痛、噁心、低鈣血症、缺鐵性貧血和過敏性反應，但隨著科技與材料的發展，相關不良反應發生率已降低。
七、特殊人群血脂異常的管理
（一）糖尿病
糖尿病合併血脂異常主要表現為TG升高，HDL-C降低，LDL-C升高或正常。調脂治療可以顯著降低糖尿病患者發生心血管事件的危險[21]。根據心血管疾病危險程度確定LDL-C目標水平。40歲及以上糖尿病患者血清LDL-C水平應控制在2.6 mmol/L（100 mg/dl）以下，保持HDL-C目標值在1.0 mmol/L（40 mg/dl）以上。根據血脂異常特點，首選他汀治療，如合併高TG伴或不伴低HDL-C者，可採用他汀與貝特類藥物聯合應用。
（二）高齡老年人
≥80歲高齡老年人常常患有多種慢性疾病，需服用多種藥物，且大多有不同程度的肝、腎功能減退。對於高齡ASCVD患者，首先考慮繼發性高膽固醇血症的可能，老年人中可能與肝臟或腎臟疾病、甲狀腺功能減退（老年人中最重要）或使用非典型抗精神病藥物（氯氮平、奧氮平、利培酮）有關[22]。此外，在評估過ASCVD風險、不良反應、藥物相互作用、患者身體虛弱情況及偏好之後，開始他汀治療是合理的。調脂藥物劑量的選擇需要個體化，起始劑量不宜太大，應根據治療效果調整調脂藥物劑量並嚴密監測肝、腎功能和肌酸激酶。因尚無高齡老年患者他汀治療靶目標的隨機對照研究，對高齡老年人他汀治療的靶目標不做特別推薦。現有研究表明，高齡老年高膽固醇血症合併心血管疾病或糖尿病患者可從調脂治療中獲益。
（三）FH
FH屬常染色體顯性遺傳性膽固醇代謝障礙，發生機制主要系LDL受體的功能性遺傳突變，少數是由於Apo B或PCSK9的功能突變產生，新近發現LDL受體調整蛋白基因突變也是其發生的原因之一。臨床特徵主要為血清LDL-C水平明顯升高和早發冠心病（心肌梗死或心絞痛）。根據顯性遺傳特點，FH的臨床表型分為純合子型（HoFH）和雜合子型（HeFH），按膽固醇水平甄別，HeFH的血清TC常>8.5 mmol/L（328 mg/dl），而HoFH的血清TC常>13.5 mmol/L（521 mg/dl）。HeFH患者常常在年級≥40歲（男）或50歲（女）罹患心血管疾病，而HoFH則多於幼童時期就發生嚴重心血管疾病，其青年時期心血管疾病死亡率較非FH患者增高100倍以上。FH治療的最終目的是降低ASCVD危險，減少致死性和致殘性心血管疾病發生。
治療要點首先是所有FH患者均需採取全面的治療性生活方式改變，包括飲食（減少脂肪和膽固醇攝入、全面均衡膳食）、運動和行為習慣（戒煙、減輕體重）。同時強調防治其他危險因素，如高血壓和糖尿病。其次，FH患者從青少年（10歲以上）起應開始長期堅持他汀等治療。經大劑量強效他汀治療後LDL-C仍不能達標或不能耐受他汀類藥物的FH患者推薦PCSK9抑制劑。膽固醇水平仍未達到目標水平，尤其是疾病處於進展中的患者，可考慮接受脂蛋白血漿置換作為輔助治療。
（四）腦卒中
對於非心源性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據，均推薦給予他汀長期治療，目標值為LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl），以減少腦卒中和心血管事件危險[23]。顱內大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%~99%）導致的缺血性腦卒中或TIA患者，治療策略相同。
（五）女性
女性血脂異常特點為由於有雌激素保護作用，成年女性血LDL-C低於男性，絕經期後則迅速增加。女性血TG隨年齡而升高，這種改變比男性更明顯。口服避孕藥可以促進女性血TG升高。因激素代謝的干擾，和男性相比，女性更容易發生藥物的不良反應，危險性增加50%~70%。因此使用他汀需要注意兩點：第一，孕婦、哺乳期禁止使用他汀，擬近期懷孕婦女不建議使用他汀；第二，建議使用中小劑量的他汀，如不達標或他汀類不耐受可聯合依折麥布5~10 mg/d[24]。
八、血脂異常治療後複查
藥物治療開始後4~8周複查血脂、肝功能、肌酸激酶，若無特殊情況且血脂達標可改為每6~12個月複查1次；長期達標者可每年複查1次。如血脂未達標則需調整降脂藥劑量或種類，或聯合應用不同作用機制的降脂藥進行治療。每當調整降脂藥種類或劑量時，都應在治療6周內複查。
血脂異常治療隨訪流程見圖2。
圖2 血脂異常治療隨訪流程
九、轉診建議
反覆調整降脂治療方案，效果不佳者，建議向綜合醫院心內科轉診。
心血管疾病基層診療指南編寫專家組：
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副組長：杜雪平 孫藝紅
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本指南執筆專家：葉平 盛莉 丁小涵 審校專家：葉平 胡大一