ALK融合屬於肺癌驅動基因突變的一種，約3%-5%的非小細胞肺癌（NSCLC）中發現了ALK陽性肺癌。在J-ALEX和ALEX研究中，阿來替尼顯示出比克唑替尼更好的結果，還被證明對克唑替尼耐藥患者有效。
ALK抑制劑耐藥機制發展如下所述：（1）ALK激酶域突變（2）ALK基因擴增（3）旁路途徑的出現，如KRAS和EGFR激活（4）與藥物難以通過血腦屏障抵達中樞神經系統相關的藥動學耐藥性。在ALK激酶區發生的突變因所使用的ALK抑制劑而異，最常見的是克唑替尼耐藥突變-L1196M，阿來替尼耐藥突變-G1202R和I1171T/N/S，以及克唑替尼耐藥突變-G1202R。臨床試驗顯示，阿來替尼對L1196M和C1156Y突變的腫瘤有效，而這兩種突變對克唑替尼顯示出耐藥性。據報道，色瑞替尼對L1196M、I1171T/N/S和V1180L突變的腫瘤有效。洛拉替尼是第三代ALK抑制劑，用於治療對ALK抑制劑耐藥的肺癌。G1202R和G1202del突變是一代和二代ALK抑制劑耐藥突變的代表，洛拉替尼已被證明對這兩種突變的腫瘤有效。此外洛拉替尼在中樞神經系統中對腦轉移顯示出良好的療效。在此我們報道一名ALK陽性肺癌病例，該患者有難治性腦轉移，對洛拉替尼反應良好。
病例
201X年5月，1名44歲女性確診ALK陽性肺腺癌cT2aN3M1b IV期(腦轉移)（圖2)
圖1 首次就診時影像學表現 (a) 胸部X光片顯示雙側小顆粒陰影 (b) 胸部CT顯示左下葉腫塊和雙側小顆
γ刀治療腦轉移灶後，於201X年8月開始口服克唑替尼（500mg/d）。雖然克唑替尼減少了肺部病變，但第二年1月出現了新的腦轉移灶，針對腦轉移行了反覆的γ刀治療。第三年2月，頭部MRI顯示腦轉移和脊髓瘤惡化（圖2 a–c)，將抗癌藥物改為阿來替尼後，腦轉移灶和脊髓瘤縮小（圖2 d-f)。第四年2月，患者腦轉移灶和脊髓瘤出現惡化，進行了全腦和頸髓放療，停用阿來替尼，改用卡鉑+培美曲塞+貝伐單抗。然而，患者又出現新的腦轉移灶，且此時正經歷嚴重的化療引發的疲乏反應，因此第五年3月之後，阿來替尼給藥受到了挑戰 。儘管經歷反覆的γ刀治療，腦轉移灶仍惡化了,因此，於第六年3月她轉用洛拉替尼 ，洛拉替尼治療後未見新的腦轉移。
圖2 (a-c) CE-MR顯示腦轉移灶和髓內腫瘤發展 (d-f) 腦部MRI顯示腦轉移灶和髓內腫瘤減少
(g) (克唑替尼用藥後)胸部CT顯示肺部陰影有所改善 (h) (洛拉替尼用藥後)CE-MRI 顯示腦轉移和髓內腫瘤有所改善
在洛拉替尼給藥前我們先給患者做了基因血檢，對游離循環DNA進行了ALK耐藥基因突變檢測：ALK1151Tins、ALKL1152R、ALKC1156Y、ALKI1171T、ALKF11174L、ALKV1180L、ALKL1196M、ALKG1202R ALKS1206Y、ALKG1269A 和 ALKL1198F。在ALK基因檢測中，血液樣本里未檢測到ALK耐藥基因突變（表1）。
表1 ALK血液檢測結果
圖3 治療過程(顯示γ刀治療周期數)
討論
起先我們懷疑阿來替尼未能控制腦轉移是由於基因繼發突變引起的對阿來替尼的耐藥性，在對患者血漿樣本進行ALK耐藥基因檢測後，僅發現野生型 ALK，也就是並未發現ALK耐藥基因突變。後來我們猜測阿來替尼對患者腦轉移療效不佳的原因可能是它難以到達腦部病灶，但是阿來替尼在大腦中擁有比克唑替尼更高的生物活性，因為它不受參與藥物外排的P-糖蛋白影響，此外也有報道稱阿來替尼在臨床試驗中對腦轉移灶有良好的治療效果。考慮到日本批准的阿來替尼劑量為600 mg/體重，低於國際臨床試驗的1200 mg/體重，因此懷疑該患者腦內阿來替尼濃度不足。洛拉替尼是克唑替尼的改良版，對ALK耐藥基因突變（如C1156Y）的腫瘤具有更高療效，並且基礎研究中報道了洛拉替尼入腦效果較好，它顯著減少了該患者的腦轉移。這表明在日本的批准劑量標準下，洛拉替尼或許比阿來替尼更有效。
在這個病例中，阿來替尼治療期間腦轉移惡化，而肺部病變未惡化，因此我們沒有進行肺活檢，而是使用液體樣本進行ALK基因檢測。當無法再次活檢時，高靈敏度PCR血檢就可以派上用場。在肺癌治療中，基因異常的狀態是不斷變化的，因此當肺癌惡化時，我們應該積極地以重新活檢或液體檢測方式進行基因檢測，並根據檢測結果規划下一步治療策略。
參考文獻：
Nakagawa Y, Shimizu T, Hiranuma H, Gon Y. Successful treatment of refractory brain metastases from ALK-positive lung cancer with lorlatinib. Thorac Cancer. 2022 May;13(9):1431-1435. doi: 10.1111/1759-7714.14406. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35373538; PMCID: PMC9058295.