磷酸甘油酸突變酶1（PGAM1）通過其代謝活性以及與其他蛋白質（例如α平滑肌肌動蛋白（ACTA2））的相互作用，在癌症代謝和腫瘤進展中起關鍵作用。變構調節被認為是發現針對PGAM1的高選擇性和有效抑制劑的創新策略。
最近，上海交通大學沈瑛，復旦大學周璐及上海中醫藥大學陳紅專，共同通訊在Cell Metabolism 在線發表題為」A Novel Allosteric Inhibitor of Phosphoglycerate Mutase 1 Suppresses Growth and Metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancer「的研究論文，該研究通過基於結構的優化確定了一種新型PGAM1變構抑制劑HKB99。 HKB99在PGAM1催化過程變構地阻斷PGAM1的構象變化。 HKB99抑制了非小細胞肺癌（NSCLC）的腫瘤生長和轉移並克服了埃洛替尼耐藥性。
從機理上講，HKB99增強了氧化應激並改變了多種信號傳導途徑，包括JNK / c-Jun的激活以及AKT和ERK的抑制。這項研究共同強調了PGAM1作為非小細胞肺癌治療靶點的潛力，並揭示了HKB99通過變構調節抑制PGAM1的代謝活性和非代謝功能的獨特機制。
與相鄰正常細胞相比，無論惡性腫瘤細胞中是否有足夠的氧氣，Warburg效應都已被糖酵解和乳酸產生增加所認識。磷酸甘油酸突變酶1（PGAM1）在有氧糖酵解過程中通過催化催化3-磷酸甘油酸酯（3-PG）轉化為2-磷酸甘油酸酯（2-PG）的過程而在癌症代謝中起關鍵作用，後者同時調節用作合成代謝生物合成前體的中間體。 PGAM1在各種人類癌症（例如肺癌，尿路上皮癌和肝細胞癌）中顯著上調。 在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，PGAM1水平升高是預後不良的。
鑑定HKB99為PGAM1的潛在變構抑制劑
將PGAM1靶向進行癌症治療被認為是「一石二鳥」的策略。最近，已經描述了PGAM1通過dNTP池的代謝依賴性調節來促進DNA修復中的同源重組。同時，PGAM1還具有非代謝功能，可通過與α平滑肌肌動蛋白（ACTA2）相互作用來促進癌細胞遷移。因此，PGAM1被認為是癌症治療的潛在和有希望的靶標。
HKB99抑制PGAM1和ACTA2的相互作用
儘管需要有效的PGAM1抑制劑進行進一步的生物學機制研究，但僅報道了少數PGAM1抑制劑，包括MJE3，EGCG和12r。在進一步的臨床和轉化研究中，人們對發現具有更好抗癌性能的新PGAM1抑制劑的興趣日益濃厚。在之前的工作中，PGMI-004A被報道為潛在的PGAM1抑制劑，在攜帶人類異種移植腫瘤的小鼠模型中表現出有希望的抗癌特性。但是，分子機制仍然不清楚。酶促數據表明，該抑制劑與底物3-PG部分競爭，這意味著涉及變構作用。由於變構抑制劑通常具有較高的選擇性，因此對PGMI-004A的進一步修飾有望獲得一種具有新穎相互作用模式的有效變構PGAM1抑制劑。
HKB99可增強厄洛替尼的殺傷作用並抑制體內腫瘤轉移
肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌（SCLC），是與癌症相關的死亡率的主要原因，每年導致超過一百萬的死亡。從第一代厄洛替尼和吉非替尼到第三代奧西替尼的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已顯示出顯著的臨床益處，因此已被批准用作晚期EGFR突變NSCLC的靶向治療。然而，耐藥性的發展是不可避免的，並且對TKIs的持久治療的提出了巨大挑戰。已經做出了巨大的努力以發現更有效的策略來克服TKI的阻力，但是仍有許多問題有待解決。
文章總結
在這裡，研究人員成功地將HKB99鑑定為首個PGAM1變構抑制劑。結構和誘變數據表明HKB99與PGAM1的變構位點結合，從而避免了與癌細胞中大量3-PG的競爭。結果，HKB99抑制NSCLC細胞生長的能力比其先導化合物PGMI-004A高25倍。此外，HKB99由於其獨特的變構阻斷PGAM1的代謝活性和非代謝功能的機制而具有多種抗腫瘤特性。
參考信息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30517-0#