近日，國家感染性疾病臨床醫學研究中心（深圳市第三人民醫院）與南方科技大學聯合，從臨床新冠病例獲取生物樣本，首次使用冷凍電子顯微鏡觀察到了新冠病毒經滅活後的真實形貌。
深圳市第三人民醫院院長劉磊表示，此次首次揭示新型冠狀病毒的真實形貌，這一發現將有助於新型冠狀病毒藥物和疫苗的研究。
這項突破為新冠病毒的識別、鑑定和臨床相關研究提供重要的超微影像基礎。該成果於2020年3月5日發布在生物領域最大的預印本發行服務BioRxiv上。
（深圳市第三人民醫院院長劉磊）
新冠病毒全貌揭示過程的三大難點
深圳市第三人民醫院研究所所長張政告訴記者，在揭示新型冠狀病毒全貌的過程中，面臨著三大困難：
（深圳市第三人民醫院研究所所長張政）
一是首先要找到一個典型的病人。
此次研究中的病人具有典型的新冠肺炎臨床特徵，有典型的發燒咳嗽，肺部胸片圖像也是顯示雙肺多處的片狀陰影，同時核酸檢查也發現核酸含量非常高。所以我們當時就採集了他的肺泡灌洗液，拿到肺泡灌洗液之後，通過核酸檢測發現是強陽性。
二是怎麼從肺泡灌洗液裡面把病毒培養和分離出來。
三是面臨著怎麼把這個病毒能夠大量擴增起來。
大家都知道，在顯微鏡下看病毒無異於大海撈針，因為病毒的體積非常的小，所以要把這個病毒濃縮成足夠高的濃度，這樣方便在電鏡下才能夠發現病毒。
「兩難」：既要「滅活」又要儘量保持病毒形貌
實際上，病毒擴充起來之後其實還面臨一個問題：病毒是高致病性的，從實驗室出來一定要經過滅活。這讓研究人員們擔心，滅活了之後，病毒的形貌會不會發生變化？一旦發生變化，是不是會失去了它原來特徵？
於是，研究人員們又探索了很多的方法，儘量保持病毒形貌，同時還要保證病毒處於滅活狀態。只有這樣，才能夠安全把病毒從市三醫院的P3實驗室拿到南科大冷凍電鏡中心。
看到病毒全貌，有何重大作用？
張政說，此前雖然已有機構分離出病毒，但這次不僅僅是把它分離擴增出來，還用冷凍電鏡看到了它真實的面貌。「看到病毒全貌是比較困難的，首先要有冷凍電鏡平台，還要有 P3作為支撐滅活的平台，而目前同時具有這兩家機構的並不多。」
「看到全貌後和想像得完全都不一樣。」張政告訴記者，「之前可能在想像中，病毒表面的一些蛋白，它是很均勻分布在病毒上面，但事實上在電鏡下看時，不是這樣一個狀態。我們發布的照片裡面可以看到，它表面的蛋白，不是均勻分布病毒表面，而是有一部分偏移。」
張政表示：
這意味著可能在以後對於藥物研發以及疫苗研發過程中，有利於根據真實的病毒形態以及真實真正病毒解析出來的結構，作為一個更好的依據，這是它最大意義。
通俗點來說，了解病毒全貌，就意味著我們對病毒的高矮、大小、胖瘦有更清晰的了解，這是第一步。第二步才是了解病毒的功力到底有多厚？毒力到底有多強？所以現在看到全貌，等於為第二步中病毒的生物學特性，提供了詳細依據。
具體來看：研究人員猜測，目前所觀察到的是病毒增殖和生長過程中的一個階段。這意味著病毒從開始增殖，一直到它成熟階段，病毒的情況都在不斷發生變化，只有清晰了解到病毒生長過程中的全變化或者更細的變化，才能更清晰了解病毒的關鍵特性。而既往的研究都沒法看到整個全過程。那麼後續研究會把病毒的整個成長過程，在冷凍電鏡下真實反映出來。
什麼是冷凍電鏡技術？對此次研究有何助力？
冷凍電鏡技術的工作原理是把我們人體的活蛋白用生物學的方法取出後，以快速冷凍的方式冷凍到液氮溫度（－196℃），這樣可以保持蛋白的活性。在這種狀態下觀察活蛋白，可以達到零點幾納米的解析度，由此準確判斷藥物靶點的位置，並根據藥物靶點來開發新藥。
南方科技大學冷凍電子顯微鏡中心的專家，利用冷凍電子顯微鏡分析技術，不僅首次觀察到了真實的新冠病毒經滅活後的形貌，並且捕捉到了該病毒侵染宿主細胞中的一個重要中間狀態。
此時病毒正處於識別和附著宿主細胞後，準備與細胞發生融合的時期。
（南科大冷凍電鏡中心副教授劉闖）
南科大冷凍電鏡中心副教授劉闖表示，用冷凍電子顯微鏡，等於是把生物樣品病毒直接就保持在它的生命狀態，是在自然狀態下看到的一個最真實結果。
據了解，病毒要進入人體細胞，必須找到人體細胞上相應的受體蛋白，而每個受體好比是一把「鎖」，得有相應的「鑰匙」才能打開。而新冠病毒的「鑰匙」就是病毒表面的S蛋白。
研究團隊介紹，之前的一些研究主要針對病毒S蛋白與宿主細胞結合前的結構，而這次研究直接觀察到病毒先頭部隊的刺突蛋白S1蛋白與宿主細胞結合後，病毒表面S2蛋白及病毒整體的形貌。換句話說，此時S1蛋白已經脫落，病毒正準備大舉入侵宿主細胞。
劉闖說：
這是此次研究捕捉到非常重要的生命形態，首次觀察到新冠病毒入侵宿主細胞的前夕狀態，也是第一次在體內實驗上看到病毒發生了這樣的結構變化。
（南科大生物系教授、冷凍電鏡中心負責人王培毅）
據了解，南科大冷凍電鏡中心由深圳市政府出資、南科大牽頭建設。
南方科技大學生物系教授、冷凍電鏡中心負責人王培毅表示，這一平台是支撐深圳市、粵港澳大灣區及中國南方的大型基礎科學設施平台，同時也是一個交叉學科的平台，不僅為生命科學服務，也為物理學、化學、材料、科學以及農業，包括海洋環境提供服務。