非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最流行的慢性肝病，部分由於病理生理機制尚不清楚，因此沒有特定的藥物治療方法。G蛋白信號轉導（RGS）蛋白的調節劑是對G蛋白偶聯受體（GPCR）信號負調節的蛋白。R4 / B亞家族的成員是最小的RGS蛋白，RGS5屬於該家族，其通過規範的G蛋白介導的途徑和非GPCR途徑介導多能生物學功能。
以前對RGS5的研究主要集中在心臟和血管重構，動脈粥樣硬化和神經系統疾病中的調節作用，因為它在調節細胞應激反應，肌肉細胞增殖和收縮，炎症反應等。但是，RGS5在肝臟和NAFLD中的作用尚不清楚。
2020年3月19日，武漢大學李紅良，姬燕曉及中南大學蔡菁菁共同通訊在Hepatology 在線發表題為「Hepatic Regulator of G protein Signaling 5 Ameliorates NAFLD by Suppressing TAK1‐JNK/p38 Signaling」的研究論文，該研究發現在肝細胞中，RGS5是防止NAFLD進展的必需分子。RGS5直接與TAK1結合，防止其過度磷酸化和下游JNK / p38信號級聯的激活。RGS5是用於微調TAK1活性和治療NAFLD的有希望的靶分子。
非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一個日益嚴重的公共衛生問題，在全球範圍內影響著超過17億人。這種醫療保健負擔是伴隨NFALD的許多肝內和肝外併發症的結果。NAFLD患病率的激增和未滿足的醫療需求的不斷增長促使研究人員積極探索治療NAFLD / NASH的可藥物化靶標，該藥物市場預計到2025年每年價值200到350億美元。然而，NAFLD發病機理的複雜性和異質性使得實現這一目標成為一個相當大的挑戰。
NAFLD的發病機制涉及複雜的機制尚未完全了解。簡而言之，環境因素共同作用於遺傳易感個體，從而引發肝臟脂肪變性。炎症和纖維化隨著損傷的持續而發生，並最終導致肝硬化和肝細胞癌（HCC）。
G蛋白偶聯受體（GPCR）檢測大量細胞外分子並激活細胞內信號傳導，導致多種細胞反應。因此，多能GPCR是許多疾病的重要藥物靶點，由於GPCR信號的負調控因子，G蛋白信號的調控因子（RGS）引起了研究者的關注。RGS蛋白包含有助於GTPase活化的RGS域，從而通過異源三聚G蛋白的α亞基促進GTP水解並失活GPCR信號通路。R4 / B亞家族的成員是最小的RGS蛋白，RGS5屬於該家族，它在G蛋白介導的和非GPCR途徑中介導多種細胞信號轉導。
以前對RGS5的研究主要集中在心臟和血管重構，動脈粥樣硬化和神經系統疾病中的調節作用，因為它在調節細胞應激反應，肌肉細胞增殖和收縮，炎症反應等。但是，RGS5在肝臟和NAFLD中的作用尚不清楚。
在當前的研究中，研究人員發現在體內和體外模型中，肝細胞中Rgs5的遺傳消耗會加劇NAFLD和NASH的進展。使用無偏系統的調查方法，研究人員發現在代謝脅迫條件下，MAPK信號級聯的激活與肝臟Rgs5表達負相關。TGF-β活化激酶1（TAK1）是MAP3K家族的成員，也是MAPK信號傳導途徑的關鍵組成部分，是肝細胞中直接與Rgs5結合的靶標。肝Rgs5表達的減少促進了NAFLD進展過程中TAK1的激活和隨後的JNK / p38途徑的激活。
總之，該研究數據表明，肝細胞中的RGS5是防止NAFLD進展的必需分子。RGS5直接結合TAK1，防止其過度磷酸化和下游信號傳導級聯的激活。RGS5是一種有前途的靶分子，可微調TAK1的活性，可用於治療NAFLD。
參考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/hep.31242
文章來源: https://twgreatdaily.com/QkVYF3EBnkjnB-0zCGtg.html