原創 李勇 醫學界呼吸頻道 今天
瑟瑟發抖！
某某門診來了一家三口，家長很著急，說他們家兒子高一入學體檢有異常，老師讓過來排除肺結核。家長遞過來一份材料，主要內容如下：
結核菌素試驗強陽性者
進一步檢查告知書
尊敬的學生家長:
您好！高一某班某某某同學在我校新生入院體檢中發現結核菌素試驗呈強陽性。
根據國家《學校結核病防控工作規範（2017版）》和省《關於進一步做好中小學生健康體檢工作的通知》的要求，必須進行胸部X線檢查，排除感染肺結核可能。
為保護學生身體健康，請家長儘快選擇正規醫療機構進行胸部X線等檢查，並將檢查結果及時交予學校。
某年某月某日
這位中學生也沒有發熱、咳嗽、盜汗等症狀，稱班級內沒有發現肺結核。於是查了個胸部CT，未見明顯異常。
家長問：結核菌素試驗強陽性什麼意思？答：你們家孩子可能是潛伏結核感染。問：什麼叫潛伏結核感染，要不要治療？答：說來話長……
什麼是潛伏結核感染？
結核感染包括活動性結核病與潛伏結核感染，潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）是指宿主感染了結核分枝桿菌，細菌持續存在，但無活動性結核病。宿主只對結核分枝桿菌抗原刺激產生持性免疫應答，而沒有活動性結核的臨床證據。
消滅「頑固」結核——任重道遠
根據2019年世界衛生組織（WHO）全球結核報告，我國結核病發病率為61/10萬。最新研究估算全球有近1/4的人感染結核分枝桿菌並長期處於潛伏結核感染狀態，而我國LTBI的負擔全球最高，估計約有3.5億。
LTBI的診斷主要基於免疫學檢測，主要是結核菌素皮膚試驗（Tuberculin Skin Testing，TST）與γ干擾素釋放試驗（interferon gamma release assays，IGRAs），具體流程詳見圖1。
圖1 LTBI診治與排除活動性結核流程圖（≥5歲HIV陰性的居家接觸者及其它危險人群）
肺結核主要通過空氣傳播，傳染性較強，活動性肺結核患者痰液中的菌量可達1000萬/mL，患者咳嗽、打噴嚏或吐痰時可噴出大量飛沫，一個噴嚏可產生4萬個飛沫，微小飛沫可在空氣中懸浮8小時以上（與飛沫直徑與氣流方向相關）。目前認為10個左右結核菌就可致病。痰塗片陽性的肺結核（開放性肺結核）患者如未治療每年可傳染10-15人。
並不是所有結核感染者都會進展為活動性TB，據統計約10%的LTBI者會在一生的某一時期進展為活動性TB（繼發性結核病），大部分5年內發病， 5歲以下兒童及免疫抑制人群的未來感染風險特別高。LTBI預防性治療主要是減少已感染者的發病機會，同時也可通過減少發病從而減少結核菌在人群中傳播。
《BMJ》最新的系統回顧與薈萃分析發現高危人群（主要是有結核接觸史）TST或IGRA陽性後，未來結核病的發生率很高。在33811個TST硬結直徑≥ 10 mm人群組，結核病發病率是0.3/1000人/年；而有結核接觸史IGRA陽性組與TST硬結直徑≥ 5 mm陽性組的發病率分別為17.0/1000人/年與8.4/1000人/年。
其中結核病接觸史、HIV感染者、新移民或難民、透析患者、矽肺與囚犯的發病率最高。此外，研究發現未經治療的TST或IGRA陽性的高危人群未來結核病發病風險較高，作者認為有必要對高危人群進行LTBI篩查與治療。
活動性肺結核患者診斷前可傳染20多人，LTBI患者成了結核菌重要的「天然儲存庫」，通過篩查治療LTBI從而預防活動性結核已成為WHO「遏制結核病戰略」的關鍵組成部分。
WHO「遏制結核病戰略」的主要目標如下：
到2035年使結核病死亡數比2015年降低95%；
到2035年使結核病發病率比2015年降低90%；
到2035年沒有因結核病而面臨災難性費用的受結核病影響家庭。
但是目前結核發病率下降遲緩，2018年估計有1000萬新髮結核，這一數字近5年來一直較為穩定，實現這一目標困難很大。
亟需撲滅LTBI這一「暗火」
現有研究發現，5%-10%的LTBI最終會進展到活動性結核病，通常是在初始感染的前5年。有TB居家接觸史且LTBI陽性15歲以上年齡組，1年內活動性結核發病風險是總體人群的30.7倍。所以遏制結核病不但需要治癒每一例結核病，同樣也需要治療清除大量存在的LTBI。
控制結核不但要診斷治療活動性結核，更要篩查治療LTBI，只有雙管齊下才有可能大幅度的降低結核發病率。通過大規模治療LTBI與活動TB，估計到2050年TB的年發病率可降低94%（圖2）。
圖2 2015 ~2050年各種治療干預下的結核年度發病率
LTBI需要預防性用藥嗎？
目前控制結核病的三大主要干預措施：
疫苗：卡介苗問世已有100多年，是目前最有保護力的結核疫苗，對兒童結核性腦膜炎與血行播散性肺結核有一定作用，但成年人肺結核的預防效果不理想；
診斷與治癒傳染源（活動性肺結核）是目前最主要措施，但不能阻止未發現的患者在人群中傳播；
預防性治療：新疫苗研發在短期內難以實現突破，LTBI的預防性治療不但可以減少已感染者未來發病的機會，而且還可通過影響發病而減少結核菌在人群中的傳播。
所以LTBI的預防性治療也非常重要，那麼目前國內外指南對於LTBI是否推薦治療呢？
1
2018年WHO指南：
2
肺結核基層診療指南（2018年）：
3
學校結核病防控規範（2017版）：
看來目前我國已經與WHO同步，對高危人群（包括開放性肺結核密切接觸者）的LTBI還是比較推薦預防性治療的，對於學校內TST強陽性的密切接觸者，在知情自願的基礎進行預防性治療。
本文開頭的那個中學生TST強陽性，但胸部X線檢查並發現結核滲出灶，應該可診斷為LTBI，所以建議到傳染病專科醫院進一步評估，決定是否有必要預防性治療。
目前有多種預防性治療方案，有效率為60%~90%。其中利福噴丁聯合異煙肼每周1次共12劑的醫生直視下服藥方案最為簡單方便，治療完成率較高，是比較有希望的治療方案，但還有待於進一步的臨床驗證。
目前普通民眾與專業醫務人員對LTBI存在一定程度的認識不足，認為管控結核病的重點僅僅是活動性結核性篩查與治療。而結核感染包括活動性結核病與LTBI，如果將活動性結核病比作「明火」，而LTBI可被視作「暗火」，僅僅撲滅明火是遠遠不夠的，暗火也可轉變為明火，只有雙管齊下，明火暗火通通撲滅，才有可能遏制結核病。
曹彬教授今年發表了一篇SCI：《中國管理LTBI：探索適合於結核高負擔國家的解決方案》，指出LTBI管理目前還不是國家結核病管理策略的重要組成部分。雖已建議將愛滋病毒感染者、接觸過肺結核患者的5歲以下兒童、矽肺病、抗腫瘤壞死因子治療、透析和移植患者作為LTBI的目標治療人群，但由於缺乏國內指南，這項工作並沒有全面系統地開展。
據估計2018年有13.9萬5歲以下兒童有居家接觸細菌學確認的肺結核，但預防性治療並未完全覆蓋。截至2018年12月，大陸有125萬HIV感染者，如合併LTBI則將來同樣有高風險進展為活動性結核病。
可喜的是，近年我國對在校學生的結核管控日益重視，正如本文開始的那個案例，學校對入學新生進行了TST篩查，發現陽性督促到醫療機構進一步檢查。
《學校結核病防控規範（2017版）》相關內容如下：
在沒有結核高負擔國家成功經驗可循的現狀下，我國LTBI干預需要在篩查手段、干預對象、干預方案、干預管理等多方面形成適宜我國國情和人群特徵的策略，才能起到有效降低結核病疫情的目標。
小結
1. LTBI是結核感染後產生的免疫應答，沒有臨床表現及影像學改變；
2. 某些高危人群的LTBI是一個龐大的潛在活動性結核患者庫，WHO「遏制TB病戰略」認為活動性結核與LTBI的管理同等重要；
3. 篩查與預防性治療LTBI主要用於選擇性的高危人群，他們進展為活動性TB的風險較高，此類人群LTBI預防性治療的獲益最大，不但可防止進展為活動性結核，也可通過減少發病從而減少結核菌在人群中傳播；
4. 預防性治療要考慮到患者的依從性、藥物不良反應風險與治療費用，應知情自願；
5. 我們對LTBI的認知有待提升，管理有待進一步加強。
參考文獻：
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