雷帕黴素功能多多，到底有哪些？

雷帕黴素（rapamycin, RAPA），又名「西羅莫司」，最初是由於其強大的抗真菌特性而被發現的，是科學家於1975年首次從智利復活節島的土壤中發現的一種由土壤鏈黴菌分泌的次生代謝物。
雷帕黴素屬大環內酯類抗生素，與普樂可復（FK506）的結構相似，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，和FK506相比，RAPA可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。
鑒於雷帕黴素在臨床試驗中顯示出強大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年臨床史的環孢素。而且與環孢素相比，雷帕黴素口服液的劑量更小（每次僅需服2～3mg）、抗排異作用更強，且副作用更少，故雷帕黴素作為免疫抑制劑自上市以後，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑。
如今，科學家們近期發現它另外一種用途：可用於治療阿爾茨海默病。還有實驗表明雷帕黴素施用在實驗老鼠模型身上可起到恢復識記缺陷能力。總之，過去30年里，如今由於在抗癌、神經保護和抗衰老療法中的潛力，雷帕黴素引起了科學家們極大的關注。基於此，小編盤點了近年來科學家們針對雷帕黴素的研究取得的新進展，進行了一番梳理，與各位分享。
1.Geroscience：雷帕黴素或許能夠延緩皮膚衰老！
doi: 10.1007/s11357-019-00113-y
為了追求永葆青春，人們往往痴迷於乳液、補品、血清和飲食，但一項新的發現可能會給我們提供新的選擇。 Drexel大學醫學院研究人員發表在Geroscience上的一項研究表明，雷帕黴素（一種經過FDA批准的藥物，通常可用於預防移植手術後的器官排斥反應）也可能減緩人類皮膚的衰老。

在該的研究中，年齡在40歲以上的13名參與者每1-2天每隻手使用雷帕黴素乳膏1次，另一隻手使用安慰劑8個月。研究人員在兩個月，四個月，六個月和八個月後對受試者進行了檢查，包括在六個月或八個月時進行血液檢查和活檢。八個月後，使用雷帕黴素的大部分手部膠原蛋白得到增加，p16蛋白的水平明顯降低（p16蛋白是皮膚細胞衰老的關鍵標誌）。 此前研究表明：p16含量較低的皮膚衰老細胞較少。除美容效果外，較高水平的p16還可導致老年人常見的皮膚萎縮現象，這與脆弱的皮膚容易撕裂，傷口癒合緩慢，受傷後感染或併發症的風險增加有關。
那麼雷帕黴素是如何起作用的呢？機制上，雷帕黴素可阻斷適當命名的「雷帕黴素靶標」（TOR），該蛋白在人類細胞的代謝，生長和衰老中起著傳遞信號的作用。當更深入地研究p16蛋白時，作者發現雷帕黴素改善人體健康的能力不僅僅在於保持年輕：當細胞具有原本會引起腫瘤的突變時，特定的反應可通過減緩細胞周期過程來幫助預防腫瘤。
2.Prion：新方法對抗朊病毒病
doi:10.1080/19336896.2019.1670928
許多潛在的治療性化合物靶向具有複製能力的錯誤摺疊蛋白：朊病毒。 在一項新的研究中，Abdulrahman及其同事猜測聯合治療可用於協同性靶向朊病毒病的不同方面。他們的目標是使用纖維素醚類化合物靶向朊病毒本身，並使用激活自噬活性的PDK1抑制劑---AR12或雷帕黴素---靶向降解朊病毒的自噬途徑。當單獨給藥時，這兩種類型的化合物都顯示出有望延長小鼠的壽命。但是，聯合療法未能帶來任何額外的優勢。接受這兩種類型化合物治療的小鼠與接受單種化合物治療的小鼠同時死亡。在進一步研究中，他們發現纖維素醚類化合物抑制了AR12和雷帕黴素的自噬活性。結果，似乎只有纖維素醚類化合物的好處在小鼠身上顯現出來。
儘管這種聯合治療無法協同發揮作用令人失望，但是這項研究強調了治療方案設計的一些重要方面，這些方面在未來的成功中必須予以考慮。由於幾乎沒有用於治療神經退行性疾病的藥物顯示出延長壽命的希望，因此藥物與藥物之間的相互作用幾乎是完全未知的，但Abdulrahman等人已證實了研究這些現象的必要性。通過正確的聯合治療，他們的方法仍然為延長朊病毒疾病患者的壽命提供了一種有效的補充療法。
3. Aging Cell：雷帕黴素或能有效抑制年齡相關的大腦功能退化
doi:10.1111/acel.13057
近日，一項刊登在國際雜誌Aging Cell上的研究報告中，來自聖安東尼奧健康中心等機構的科學家們通過研究發現，藥物雷帕黴素或能改善因年齡相關導致的大腦血流量（流向大腦）減少及記憶力下降的狀況；相關研究結果對於開發有效抑制或治療阿爾茲海默病的新型療法至關重要。
文章中，研究人員在大鼠19個月大的時候開始給其飲食中添加低劑量的雷帕黴素，日常食物中雷帕黴素療法一直持續到大鼠34個月大（幾乎是它們開始治療時年齡的兩倍），研究者發現，即使大鼠非常老了，但其大腦中血液循環的狀況和開始治療（年輕）時完全一樣。這項研究中，未經治療的老年大鼠能夠反映研究者在老年人機體中所觀察到的流向大腦的血液流失和記憶喪失的狀況，相比之下，利用雷帕黴素治療的老年大鼠看起來就像是中年大鼠的表現。

雷帕黴素的作用靶點—TOR是細胞生長和衰老的主要控制子，研究者發現，在機體衰老過程中，TOR能夠驅動突觸的缺失和大腦中血流量的減少，突觸能夠連接不同的神經元，而大腦依靠神經元來發送和接收信號。研究者表示，大腦會消耗大量的能量，但卻沒有替補資源，神經元需要葡萄糖和氧氣來維持功能，血管則能夠為其提供養分。最後研究者表示，後期他們還將繼續深入研究來闡明雷帕黴素抑制年齡相關的大腦血管惡化的分子機制。
4. Science子刊：揭示雷帕黴素有助治療β-地中海貧血及其作用機制
doi:10.1126/scitranslmed.aav4881
在一項新的研究中，來自美國和義大利的研究人員在β-地中海貧血小鼠模型和來自β-地中海貧血的細胞中發現自噬激活激酶ULK1在清除累積的α-珠蛋白中起關鍵作用。他們還發現ULK1缺乏會降低對紅細胞前體細胞中的α-珠蛋白的自噬清除，並加劇這種疾病的表型，然而讓經典自噬相關基因5（Atg5）失活僅產生相對較小的影響。相關研究結果發表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「The autophagy-activating kinase ULK1 mediates clearance of free α-globin in β-thalassemia 」。
利用mTORC1抑制劑雷帕黴素進行全身治療可通過激活ULK1依賴性的自噬通路促進累積的α-珠蛋白清除並減輕β-地中海貧血小鼠模型中的病狀。類似地，雷帕黴素減少源自β-地中海貧血患者CD34+細胞的成紅血細胞（erythroblast，也稱為紅血球母細胞，幼紅細胞）中的游離α-珠蛋白積累。
5. Aging：雷帕黴素可以延緩表觀遺傳學衰老
doi: 10.18632/aging.101976
2018年，加州大學洛杉磯分校(UCLA)的Steve Horvath與英國公共衛生部門的Ken Raj合作開發了一種改進算法，名為皮膚和血液時鐘(Skin and Blood Clock)，既適用於體外培養的細胞，也適用於體內培養的細胞。利用這個表觀遺傳時鐘，Raj和Horvath現在證明了雷帕黴素具有延緩衰老的作用，不僅適用於許多動物物種，也適用於人類細胞。

雷帕黴素的延長壽命特性可能是其多種作用的結果，包括但不一定限於抑制細胞衰老和表觀遺傳衰老，並有可能增強細胞增殖潛能。
6. PLoS Biol：科學家揭示「神藥」雷帕黴素的新型作用機制
doi: 10.1371/journal.pbio.3000252
近日，一項刊登在國際雜誌PLoS Biology上的研究報告中，來自密西根大學的科學家們通過研究揭示了一種抗衰老藥物的新通路，研究者Xiaoli Zhang說道，溶酶體的主要功能就是維持細胞的健康狀態，因為其會降解細胞中有害的物質，在壓力發生期間，自噬作用會通過降解細胞中異常功能的組分並未細胞提供基本元件來維持細胞生存。
長期以來，研究人員認為，雷帕黴素能夠靶向作用至少一種細胞通路，如今研究者發現了其中一種通路，即溶酶體膜上名為TRPML1的鈣離子通道，相關研究發現也可能擴大雷帕黴素的用途。自噬對於細胞健康至關重要，其能作為維持細胞中蛋白和細胞器質量的廢物回收利用通路，在自然老化過程中，細胞會處於充滿功能異常的蛋白質和細胞器的培養液中，尤其是在諸如阿爾茲海默病和帕金森疾病等神經變性發生過程中，自噬過程依賴於溶酶體活性，TRPML1作為溶酶體上主要的鈣離子通道，其在調節溶酶體功能上扮演著非常關鍵的角色。
研究者Haoxing Xu指出，如果沒有該通道，你就會出現神經變性，如果你刺激了鈣通道，那麼就會出現抗神經變性效應；文章中，研究者利用了一種名為溶酶體膜片鉗的技術分析了TRPML1通道，當研究人員給溶酶體應用雷帕黴素後，該通道會被打開，無論mTOR是否處於活性狀態，這就提示，雷帕黴素能夠在不依賴於mTOR的基礎上激活TRPML1通道。
7. PNAS：新型給藥系統可以將腫瘤抑制87%！
doi: 10.1073/pnas.1817251116
隨著癌症治療變得越來越複雜，我們需要更精細的藥物輸送系統，能夠同時輸送具有不同化學成分的多種藥物。現在，來自哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院(SEAS)的研究人員已經開發出一種方法來製造納米尺寸的藥物遞送載體，這種載體可以同時遞送多種藥物，比目前的方法更有效。在患有HER2乳腺腫瘤的小鼠身上測試了藥物傳遞載體。他們發現，在總劑量為5和2.5 mg/kg的情況下，多西他賽、雷帕黴素和阿法替尼三種藥物聯合使用可分別抑制94%和87%的乳腺癌。多西他賽是治療乳腺癌最有效的化療藥物之一。
"我們可以利用這些混合納米載體，通過靜脈注射，給患癌小鼠提供一種新的抗癌藥物組合，我們發現對乳腺腫瘤的顯著療效。"美國海洋研究所(SEAS)客座教授、該研究的合著者Mingtan Hai說道。"這項工作使以前無法輸送的化合物在癌症治療中的使用成為可能，並為進一步在廣泛的生物醫學應用領域的發展奠定了基礎。"
8. Cell Metabol：抗排斥藥物雷帕黴素或能有效治療某些肝癌
doi: 10.1016/j.cmet.2019.01.002
近日，一項刊登在國際雜誌Cell Metabolism上的研究報告中，來自匹茲堡大學的科學家們通過對動物模型和患者組織進行研究鑑別出了肝臟中的一條新型的分子通路，研究者指出，一種常用的抗排斥藥物或能被重新定向來治療特定類型的肝癌。

研究者Satdarshan Monga說道，我們發現，β-連環蛋白基因發生突變的肝癌或許對雷帕黴素更加易感，而雷帕黴素是一種常用作器官移植過程中的抗排斥藥物，這或許就能幫助研究者重新考慮雷帕黴素的新用途，利用其開發治療肝癌（尤其是耐藥性肝癌）的新型療法。研究者指出，肝臟中中央靜脈周圍的一系列細胞中常常攜帶高水平的mTOR蛋白，mTOR蛋白作為對細胞新陳代謝非常重要的營養和能量傳感器，其在β-連環蛋白處於活性狀態的相同細胞中存在。
9. Cell Death ＆ Differ：研究揭示線粒體ROS通過細胞自噬影響肌肉分化的新機制
doi: 10.1038/s41418-018-0165-9
在最近發表在國際學術期刊Cell Death ＆ Differentiation上的一項研究中，來自韓國的研究人員發現線粒體ROS能夠刺激PI3K/AKT/mTOR級聯信號通路，激活的mTORC1隨後會通過對自噬啟動因子ULK1的317位絲氨酸進行磷酸化誘導自噬信號途徑，並且可以上調參與自噬過程的多個Atg蛋白表達促進肌肉分化。
研究人員進一步用具有抗氧化作用的MitoQ或mTORC1抑制劑雷帕黴素進行處理，發現當ROS被清除或mTORC1受到抑制的時候，會影響ULK1的磷酸化以及Atg蛋白表達。
綜上所述，該研究發現在肌肉分化過程中線粒體ROS能夠通過激活mTOR，誘導細胞自噬對細胞架構進行重新改造，提出了線粒體ROS調節肌肉分化的一個新調控機制。
10. eLife：科學家發現前列腺癌細胞的致命弱點
doi: 10.7554/eLife.32213
失去抑癌基因PTEN在前列腺癌中是非常常見的，一旦缺失這個基因，癌症就很可能發生。失去PTEN的一個下游效應是導致一種叫做蛋白激酶（Akt）B的蛋白質激活增加。Akt在細胞中有多種功能，包括促進代謝和細胞增殖——二者都是癌細胞需要的，因此會促進癌細胞失控生長和傳播。Akt的過度激活使得癌細胞對化療產生耐藥性，但是旨在抑制Akt的藥物開發都因為毒性而失敗。Akt激活還會產生過量的活性氧（ROS），這是細胞代謝的副產物，會損傷細胞結構，包括DNA。
來自伊利諾伊大學的研究人員發現雖然癌細胞中的ROS水平相當高，這通常會幫助它們生長和增殖，但是ROS水平超過某一閾值就會產生毒性，這樣就可以選擇性殺死癌細胞同時不影響正常細胞。
為了增加癌細胞中的ROS水平，他們使用一種叫做異硫氰酸苯乙酯（PEITC）的天然化合物抑制了ROS清除因子。在PTEN缺失的小鼠前列腺癌模型中，PEITC聯合另一種叫做雷帕黴素的藥物幾乎可以完全消除腫瘤，這些小鼠在治療後6個月里都沒有發生癌症復發的跡象。
接下來，研究人員靶向了Akt超活化的另一個下游代謝通路：一個叫做己糖激酶 2(HK2)的酶。研究人員發現當他們敲除小鼠前列腺癌模型中的HK2後，這些小鼠身上的腫瘤停止生長。研究人員在人前列腺癌細胞中發現了相同的現象——使HK2失活可以維持前列腺癌細胞對化療的敏感性。（生物谷 Bioon.com）