病例分享｜反覆發作SLE伴血液系統異常：貝利尤單抗卓有成效

古潔若 教授

中山大學附屬第三醫院

風濕免疫科主任

主任醫師、教授、博士生導師

廣東省免疫疾病臨床醫學研究中心主任

國務院特殊貢獻津貼專家

國家自然科學基金傑出青年基金獲得者

國家重點研發:精準醫療項目首席科學家

中國醫師協會風濕免疫病醫師分會副會長

中國醫師協會免疫吸附學術委員會副主任委員

海峽兩岸醫藥衛生交流協會

風濕免疫病學專業委員會副主任委員等

主講人：張艷麗 博士 中山大學附屬第三醫院

SLE是一種多因素引起的自身免疫疾病，其特徵是有多個器官系統的炎症、疾病復發緩解交替、自身抗體的病理性生成（例如抗dsDNA抗體）、B細胞和T細胞的異常活化^[1-3]。血小板減少是SLE常見臨床表現之一，其發病機制多樣，包括抗血小板抗體、JAK2、抗血小板生成素抗體等多種因素參與其中。在SLE患者中，血小板減少症的治療形勢仍不樂觀，發病率和死亡率也在不斷升高^[4,5]。雖然大多數患者用糖皮質激素、環孢素(CsA)、長春新鹼等傳統藥物治療有效，但仍有部分患者常規治療的臨床效果欠佳。

B淋巴細胞過度活化是SLE發病的核心環節^[6]，而貝利尤單抗靶向作用SLE致病關鍵——B細胞通路，從而抑制B細胞過度增殖分化^[7]。在此基礎上，來自中山大學附屬第三醫院的古潔若教授和張艷麗博士分享了2例貝利尤單抗治療SLE的臨床三期病例，患者均為年輕女性，病情反覆，控制不佳。其中1例為DeMarchi G等的義大利研究，該病例中患者同時伴有血小板減少症。

Case 1

患者基本情況

患者為27歲年輕女性，以「反覆皮疹四年余，雙腳麻木半年余」為主訴來診。

患者於4年余前無明顯誘因出現顏面及雙手指末端紅斑，未突出皮面、無瘙癢，伴光過敏、脫髮、全身關節痛，偶有發熱，最高達38.5℃，無畏寒、寒戰，無咳嗽、咳痰，全身關節酸痛，無腫脹，無口腔潰瘍，當地查ANA陽性（1:320顆粒型），抗RNP(+)，抗SM(+)，蛋白尿(++)，診斷為「系統性紅斑狼瘡」，予「強的松、羥氯喹」治療，症狀好轉。後未規律治療，皮疹反覆出現。

半年前患者自覺雙足背麻木，無關節腫痛，為進一步診治而來我院就診。起病以來，精神、食慾稍差，常有疲乏感，睡眠可，體重無明顯下降。既往史、個人史、家族史無特殊。

查體：顏面見蝶形紅斑，重度狼瘡發，雙手掌及甲周見點狀出血點。全身各關節無腫脹、壓痛。口腔未見潰瘍、齲齒。雙下肢輕度凹陷性水腫。

化驗結果：2013-11：我院查血常規WBC:1.55×109/L，Hb89g/l。ALT、Cr正常。補體C3：0.44g/L，補體C4：0.11g/L，尿蛋白（-）。ANA1：320顆粒型，抗dsDNA（+）。

專科檢查：SELENA-SLEDAI17分；哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）：希望睡著不再醒來。

患者經臨床綜合考慮，患者符合1997(ACR)SLE分類標準，符合貝利尤單抗東北亞研究^[8]的主要入排標準，於2014年1月考慮進入貝利尤單抗臨床三期試驗。

貝利尤單抗治療後

患者自2014-01-08起到治療後4個月期間，SELENA-SLEDAI評分從12分下降至4分，其間在治療後3個月時病情有所波動（SELENA-SLEDAI8分）；患者2019-10-09（治療後5年）的化驗結果提示：所有指標（抗dsDNA、補體C3、補體C4等）均未見明顯異常。患者在治療期間未見明顯不良反應（圖1）。

圖1 貝利尤單抗治療期間的SELENA-SLEDAI評分變化

Case 2：真實世界研究^[9]

患者基本情況

患者為27歲年輕女性，來院時確診為SLE，具有皮膚、關節異常及血液學表現，抗dsDNA和抗磷脂陽性，補體水平低。

2013年2月：在抗瘧疾和低劑量阿司匹林治療下，血小板計數降至17,000/μL。潑尼松1mg/kg/d和靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIG）僅能短暫改善症狀。由於全身性動脈高壓和無法緩解的頭痛，不能耐受環孢素和他克莫司。

2013年9月，患者接受500mg潑尼松靜脈治療3天，隨後每兩周使用1g利妥昔單抗，同時使用硫唑嘌呤（1mg/kg/d）、羥氯喹及潑尼松（0.5mg/kg/d）聯合治療，並逐漸減量。

在治療5個多月時，CD19+B細胞所剩無幾，血小板又降至40,000/μl，患者出現皮疹症狀的復發。給予大劑量IVIG後伴有短暫的血小板增加，此後患者又出現了中性粒細胞減少和胸膜心包炎。

SLEDAI-2k：15分。

貝利尤單抗治療後

2014年4月，血小板計數為25,000/μl，患者接受甲基潑尼松龍1000mg/d，持續3天，然後接受潑尼松0.5mg/kg/d和第二次使用IVIG。

在第二次使用IVIG後不久開始使用貝利尤單抗10mg/kg，潑尼松逐漸減量。血小板計數迅速增加，皮膚和血清學指標得到改善。

第三次也是最後一次的IVIG治療後，患者繼續使用貝利尤單抗10mg/kg，羥氯喹和小劑量潑尼松。

在接下來的36個月中，患者未見血小板減少症復發和狼瘡發作。在最後一次隨訪中，患者血小板為178,000/μl，SLEDAI-2k為4分（表1）。

患者在治療期間未見明顯不良反應。

病例討論

在SLE的發病機制中，過度活動的異常B細胞幾乎貫穿了疾病發生髮展的所有過程，包括：釋放細胞因子、呈遞抗原、產生自身抗體、通過各種細胞因子和抗原呈遞過程調節T細胞的活化和極化，B淋巴細胞通路被認為是SLE的核心靶點和治療基石^[10]。貝利尤單抗作為60年來唯一治療SLE的靶向生物製劑，可以靶向作用SLE致病關鍵-B細胞通路，抑制B細胞過度增殖分化，並通過阻斷可溶性BLyS與B細胞上受體的結合，從而抑制自身反應性B細胞的存活，讓自身反應性B細胞發生凋亡^[6,7]。

貝利尤單抗顯著改善補體及抗dsDNA水平

圖2 使用貝利尤單抗後，

早在4-8周就可見生物標記物的顯著變化

BLISS-52/76匯總分析結果顯示：接受貝利尤單抗治療10mg/kg的患者自第4周起補體水平顯著改善，自第8周期抗dsDNA水平顯著降低，並持續至研究結束^[11]。

貝利尤單抗降低嚴重SFI復發的風險50%

圖3 貝利尤單抗顯著控制疾病活動，

降低嚴重SFI復發的風險50%

東北亞研究顯示，貝利尤單抗治療後52周復合應答率53.8%，減少50%嚴重複發風險（HR=0.50，95%CI: 0.34-0.73，P=0.0004）^[8]。

貝利尤單抗改善異常血液學參數

圖4 OBSErve美國研究：

異常血液學參數改善

OBSErve美國研究^[12]顯示：基線時低白細胞計數和低血小板計數的ITT患者，經貝利尤單抗治療後，白細胞計數和血小板計數均有所升高。

貝利尤單抗顯著改善疲勞

圖5 使用貝利尤單抗後：

FACIT-疲勞評分變化

一項臨床三期研究顯示：整體匯總人群結果與抗dsDNA陽性及低補體人群一致，貝利尤單抗組中位疲勞評分改變顯著高於對照組(4.70vs2.46；p=0.0006)^[13]。

貝利尤單抗顯著降低SELENA-SLEDAI評分

圖6 貝利尤單抗治療6 個月，

SELENA-SLEDAI平均評分均下降

真實世界研究OBSErve^[12,14-17]對美國、德國、阿根廷、加拿大、瑞士患者應用貝利尤單抗治療分析顯示：使用貝利尤單抗（10mg/kg）+SoC治療6個月後，患者SELENA-SLEDAI平均評分均下降，疾病活動有所改善。

貝利尤單抗長期保護器官

圖7 貝利尤單抗治療6個月，

器官損傷指數SDI無進展

一項6年隨訪研究^[18]顯示：在接受常規治療方案上聯用貝利尤單抗6年，超過85%的患者器官損傷指數SDI無進展。

本文分享的病例在進行貝利尤單抗治療期間，皮疹、脫髮等症狀明顯改善，SLE疾病活動指數（SELENA-SLEDAI評分）快速降低，抗雙鏈DNA抗體和補體C3、C4水平持續降低至正常水平，這與De Marchi G等^[9]的的研究結局一致，且在真實世界病例中，患者的血小板計數有所升高。此外，貝利尤單抗可顯著改善器官系統疾病活動，如血小板減少、脫髮、疲勞、焦慮抑鬱等，且療效持續穩定，兩例患者經貝利尤單抗治療後，均未見明顯病情反覆和不良反應。

參考文獻

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