乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，發病率居惡性腫瘤首位。我國女性2021年乳腺癌新發病例為42萬，繼續位居女性新發癌症病例數之首，且發病率有逐年上升的趨勢。近年來，晚期乳腺癌臨床治療面臨巨大挑戰，不同類型的晚期乳腺癌應以分子靶向藥物治療為核心開展精準打擊，進一步實現精準醫療。
本期非常榮幸邀請到了鹽城市第一人民醫院腫瘤科副主任陳蘇蓉醫生，針對分子檢測在乳腺癌診療方面的常見問題做了簡答。
近期針對HER2的靶向治療有什麼突破性進展嗎？
陳蘇蓉主任：
HER2這個生物標誌物教會了我們「致癌基因成癮性」的概念，即某些腫瘤細胞依賴於某一個持續激活的致癌信號通路來維持其惡性增殖存活的現象。HER2成癮導致了抗HER2療法的迅猛發展，使HER2陽性乳腺癌患者的預後得到了極大的改善。近期我們目睹了來自新型HER2-ADC藥物為治療注入了新的活力。2020年初，羅氏的恩美曲妥珠單抗（赫賽萊，T-DM1）在中國上市，成為首款獲批的HER2-ADC藥物，國內也有很多企業正在開發ADC新藥。除了T-DM1，還有一款是DS-8201，已在美國、日本、歐盟等獲批上市，這款也是首個在HER2低表達患者中取得成功的ADC藥物，幫助那些既往歸類為HER2陰性但顯示出一定程度HER2表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-陰性）的乳腺癌患者延長生存。6月份更新的NCCN乳腺癌指南推薦在HER2-低表達轉移性乳腺癌患者中可使用DS-8201，這也促使我們以新的視角重新審視HER2表達的評估，很可能改變HER2現有的「非陽即陰」兩分類評估模式，說不定不久的將來還會更新乳腺癌的疾病分類及治療標準。
HER2表達/擴增陰性的乳腺癌患者可能從抗HER2靶向治療中獲益嗎？
陳蘇蓉主任：
也是可能的。過去臨床常做免疫組化或FISH檢測HER2表達或擴增的狀態，而現在NGS測序技術在臨床得到應用。NGS panel里通常覆蓋很多基因，檢測多種變異類型，不但可以評估HER2擴增的狀態，還能夠檢測到HER2、甚至是其他HER家族成員如HER3基因的突變狀態。大約3%的乳腺癌可檢測到HER2突變，主要發生在激素受體陽性、 HER2陰性亞型中。與早期患者相比，晚期乳腺癌患者中更常見的HER2突變，與內分泌治療耐藥相關。一部分HER2突變乳腺癌預後較差。HER2激活突變可能與HER2擴增一樣，能夠促進癌症的發生髮展。抗HER的治療在HER2激活突變型乳腺癌的研究一直在進行中。一些證據表明HER2 突變、非擴增的晚期乳腺癌患者可能會受益於吡咯替尼、來那替尼、來那替尼聯合氟維司群等的治療。當然還需要更多研究探索抗HER2單藥或與其他療法聯合應用的療效和安全性。HER3在乳腺癌中的突變發生率約1-3%，也是潛在治療的一個靶點，以往有報道HER3突變乳腺癌患者採用拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療獲益的案例。
有些HER2陽性患者對HER2靶向治療不敏感，如何提高療效呢？
陳蘇蓉主任：
儘管眾多HER2靶向療法在乳腺癌領域中取得了巨大成功，但每種抗HER2藥物僅破壞複雜HER2信號網絡的一部分，因此仍避免不了會出現原發或獲得性耐藥，特別是對於晚期患者。一般可以通過更換藥物（如新型ADC、TKI）或者聯合療法改善耐藥情況，但效果仍然是暫時的。具體耐藥原因還需要具體分析。有報道HER2/HER3及下游PI3K通路激活突變，如PIK3CA突變、PTEN缺失等都可能會降低抗HER2治療的療效。如果一旦出現耐藥問題，最好通過NGS多基因檢測查找耐藥原因，如果檢測到HER2突變，我們還要注意一下突變位點是什麼，因為不同的位點對不同抗HER治療的敏感性不同，如L755S 是最常見的HER2獲得性激活突變，這個位點對拉帕替尼是耐藥的，但對來那替尼敏感。若再發生HER3共突變則導致下游PI3K通路高度激活，對來那替尼耐藥，也可以通過添加PI3K抑制劑（如阿培利司）來克服耐藥。有大約20-30%的乳腺癌患者可檢測到PIK3CA突變，抗HER和PI3K通路抑制劑的聯合治療可能對這部分患者具有潛在療效。此外AKT小分子抑制劑最近作為一類新的PI3K通路抑制劑備受關注。目前還需要更多的研究來確定這些耐藥機制的臨床意義，以使我們能夠根據特定的突變來精準定製治療方案。
晚期HER2陽性乳腺癌若發生腦轉移，該如何優化現有的治療策略?
陳蘇蓉主任：
晚期乳腺癌患者腦轉移的發病率在10%到30%之間，在HER2陽性和三陰性乳腺癌中的發病率更高。有數據報道，HER2陽性乳腺癌腦轉移發生率可達到25%至50%。雖然晚期HER2+ 乳腺癌應用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等抗HER2藥物治療取得了很大進展，但對於中樞神經系統轉移仍然是一個治療挑戰。尤其是在許多臨床試驗中排除了活動性腦轉移患者，使這一挑戰變得更加嚴峻。通常這類患者預後較差，所以臨床管理是比較複雜的，往往需要貫徹多學科診療模式。最近美國臨床腫瘤學會（ASCO）更新了HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移治療的指南。對於腦轉移診斷時全身的病灶沒有進展的患者，不應轉換全身治療。當全身的病灶進展時應採用其他的抗HER2靶向治療。近年來一些小分子TKI藥物如拉帕替尼、圖卡替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等，表現出穿透血腦屏障的能力，與化療相結合的話可以顯示更好的治療前景。另外還有其他針對HER2的藥物，包括抗體偶聯藥物(ADC)為這一類患者提供了新的治療選擇。
晚期乳腺癌患者如果無法獲取組織，可以進行液體活檢嗎？
陳蘇蓉主任：
很多研究已經證實液體活檢在晚期乳腺癌中是有應用價值的，有些情況下患者是無法反覆活檢的，像剛才提到耐藥的情況若沒有組織可以考慮外周血用於療效監測。對於腦轉移患者，血液ctDNA可能就無法反映中樞神經系統的腫瘤負荷了，選擇腦脊液ctDNA 可能更具有識別突變的能力。液體活檢可以克服腫瘤的時間異質性和空間異質性。有研究顯示組織與血液基因檢測的一致性還是比較高（80%）。在某些情況下如果ctDNA 和組織測序檢測出不一樣的突變，我們還可以額外增加治療選擇的機會。乳腺癌是一種高度異質性的疾病，與僅限於局部活檢的組織相比，ctDNA能夠更全面的反映腫瘤的異質性。尤其是在接受治療之後，腫瘤內存在廣泛的異質性。近日國內《ctDNA高通量測序臨床實踐專家共識》（2022年版）已經正式刊登了，提到現有臨床證據支持ctDNA NGS檢測可應用於肺癌、乳腺癌等晚期實體腫瘤的伴隨診斷。為什麼是晚期呢？因為 ctDNA仍存在一些局限性，在早期和或者不易脫落的情況下敏感性降低，而越是到晚期階段ctDNA釋放量增加，相應ctDNA的檢出率也會增大。當然ctDNA檢測水平還會受到多種因素的影響，包括腫瘤位置、大小和血管分布等。但總的來說，每種樣本類型的檢測都存在各自的優缺點，這是客觀存在的，在不同的臨床情境下應相輔相成、優勢互補，這樣才能為臨床帶來更大的幫助。