資生堂、LVMH為何押注這個中國成分？

如果說，在I、III型膠原蛋白上的厚積薄發，奠定了創健醫療在國內重組膠原蛋白市場的領先地位，那麼XVII型膠原蛋白就是創健醫療在全球重組膠原蛋白市場從0到1的原創性突破，同時也是其走向全球的轉折點。

今年以來，創健醫療XVII型膠原蛋白被成功收入國際化妝品原料名稱目錄（INCI），隨後國際PCT專利也先後獲得韓國、美國、日本等國際市場授權，標誌著創健醫療第一款重組膠原蛋白材料正式走向國際市場。

除了在今年重磅推出重組XVII型膠原蛋白，去年獲得資生堂旗下資悅基金的「首投」後，近期創健醫療再次獲得LVMH旗下私募基金L Catterton的投資，使其又一次成為國內美妝市場的焦點。

那麼，是什麼「魔力」讓創健醫療屢屢獲得國際美妝巨頭的青睞？

今年剛剛從資生堂全球創新中心交流學習歸來的付生偉給出了自己的答案。

「首先，肯定是創健醫療的研發能力。」付生偉認為，「國際大牌大多都有自己的研發中心，因此對於企業的研發能力十分看中，而投資創健醫療更多也是對於我們研發能力的認可，同時也是對重組膠原蛋白賽道的看好。」

據悉，創健醫療的研發費用占到總投入的20%以上，連續多年超億元，遠超業內平均水平，甚至高於一些頭部美妝企業。

此外，創健醫療持續推出新品的能力，也讓其與國際美妝巨頭一拍即合。「對於頭部美妝企業來說，需要富有創新力的化妝品原料來豐富產品體系，而創健醫療依靠強大的研發能夠不斷地推出新品，契合了他們的要求。」付生偉補充道。

青眼了解到，在去年11月，創健醫療與資生堂達成醫學美容戰略合作後，隨後雙方團隊立即投入到產品研發進程中，並將依託雙方研發優勢，深化拓展合作領域。

正如今年青眼赴創健醫療交流會上，錢松所言，「雖然創健醫療2015年才成立，但我們在行進過程中每一步都沒有『浪費』」。

憑藉長期主義耐心與寬廣的視野，僅用八年時間，創健醫療後來居上，迅速成長為中國重組膠原蛋白市場的頭部玩家。

值得一提的是，在入職創健醫療前，付生偉作為博士研究生，曾在中國科學技術大學、中國科學院深圳先進技術研究院等頂尖高校與研究機構從事研究工作，並在國內外頂尖期刊發表多篇學術論文，而這樣的年輕科學家，是創健醫療極為重視和全力引進的科研人才。

對此，創健醫療研發顧問、中國科學技術大學細胞生物學博士儲筠表示，創健醫療目前在重組膠原蛋白領域所擁有的科研團隊，相當於一所大學的師資力量。

不過，儘管已然位居行業領先地位，但在與付生偉的交流中，青眼仍然看到了一個衝勁十足、朝氣蓬勃的創健醫療。可以預見，未來很長一段時間，重組膠原蛋白的故事，創健醫療都將是重要的撰寫者。

┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄

10月13日，由青眼、青眼情報、CHAILEEDO主辦，浴見、for/get戰略合作的2023（第八屆）中國化妝品趨勢大會在廣州召開。本屆會議以「中國成分」為主題，會上，創健醫療先進技術研究中心科學家付生偉帶來了《合成生物學與化妝品原料開發》的主題演講。

以下是演講實錄：

感謝青眼給予本次機會，下面我給大家介紹關於合成生物學與化妝品原料開發的工作。

合成生物學——造物致知，造物致用

本人從事合成生物學大概有八年多的時間，從我的角度來看，合成生物學借鑑了工程學的概念，運用基因技術，通過構建生物功能原件、裝置和系統，來有目標地重新設計和合成新的生物體系或改造已有的生物體系，使其擁有滿足人類需求的生物功能。帶有明確的設計目標是合成生物學的一大特徵。

早期的合成生物學主要專注於工具層的開發，主要關注的領域包括使能技術，例如基因編輯技術、DNA測序技術，還有一些基礎原料的開發，例如各種工具酶、各種微生物的開發。

在工具層的基礎打好之後，合成生物學開始往平台層進展，包括通過對生物體的設計和自動化平台的構建，來獲得高通量、自動化實驗設備，利用微流控對高表達量的菌株進行篩選，或者通過大數據與機器學習獲得更高效的菌株。

在平台層和工具層日益完善的情況下，我們才看到現今合成生物學產業在各個領域的爆發，包括醫療健康領域、化工領域、食品領域、農業技術領域和信息技術領域，接下來我將主要介紹合成生物學與化妝品相關的知識。

合成生物學運用於化妝品原料開發主要有兩方面：

第一，運用已有化妝品原料。很多已有化妝品原料難以通過動植物提取，存在產量低、批次間差異大的弊端，通過化學合成則又難度大、成本高，而價格是化妝品原料的關鍵，那麼我們就可以嘗試利用合成生物學的手段構建細胞工廠，對所需要的化妝品原料進行生產，它可以替代傳統的動植物提取和化學合成法，實現產量提高、降低生產成本，同時增加產品批次間的穩定性。

第二，新型化妝品原料開發。化妝品原料往往具有明確的功效需求，例如有美白、保濕、抗衰、抗氧化、舒緩等，那麼就可以藉助日益發展的AI技術和高通量篩選設備，通過人工智慧對相關靶點進行理性化的分子、多肽、蛋白質設計，利用合成生物學手段構建細胞工廠，從而生產這些新原料，這無疑將大大加快新原料的開發進程。同時，ESG目前也逐漸成為眾多化妝品企業需要踐行的社會責任，眾多頭部品牌紛紛尋找更可持續的替代來源，而合成生物學可以提供綠色替代的解決方案。

因此，合成生物學正如今天的趨勢大會主題所示，用它進行化妝品原料的開發與生產，也將會成為中國化妝品未來發展的一大趨勢。

目前，可以通過合成生物學生產的原料包括角鯊烯、麥角硫因、透明質酸、蝦青素、鼠李糖脂、膠原蛋白等，而本人是來自於創健醫療，公司主要產品目前是膠原蛋白類的產品。

關於膠原蛋白和重組膠原蛋白。

人體內共有44種膠原蛋白基因，負責編碼44條膠原蛋白的α鏈，這些α鏈又可以組成28種不同的膠原蛋白，膠原蛋白占人體蛋白質總質量的30%，依照組成膠原蛋白的三條α鏈是否相同，可以進一步將膠原蛋白分為同源三聚體或者異源三聚體，而膠原蛋白在人體皮膚、角膜、口腔等諸多臟器中均有分布。

Ⅲ型膠原蛋白，是人體中皮膚、筋膜、肌腱中主要的膠原蛋白，人類嬰兒時期的Ⅲ型膠原蛋白含量最多，因此Ⅲ型膠原蛋白又被稱為「嬰兒膠原蛋白」。但是隨著年齡的增長，以及外界環境刺激的增強（UV等），使得我們體內的膠原蛋白逐漸降解、膠原纖維發生斷裂，我們的皮膚就會逐漸失去柔軟、彈性和光澤。

關於膠原蛋白的功能。在人體內，膠原蛋白主要有兩種功能：第一種主要是形成膠原纖維，為人體提供機械方面的支撐。例如Ⅲ型膠原蛋白，可以為組織器官提供硬度、形變能力、抗剪切能力，同時能夠通過機械信號調節細胞的生理功能。

第二種則是調控細胞活性。三螺旋或者單鏈形式的膠原蛋白，以及酶切降解後的膠原蛋白片段，通過膠原蛋白上特定的序列模體與細胞膜表面的受體蛋白結合，使受體蛋白改變結構，從而將外界的刺激信號逐級傳遞到細胞核內的相關受體蛋白，從而調控細胞的生理功能，例如改變物質代謝、調控基因表達、細胞形態等。

那麼，既然膠原蛋白具有如此重要的作用，隨著人在成長的過程中膠原蛋白的逐漸流失，我們又該如何挽回失去的膠原蛋白？

目前，市面上有一類膠原蛋白來自於動物提取，但是動物提取來源有諸多不足，例如我們沒有辦法確定動物是否患病，因此動物來源的膠原蛋白有傳播疾病的可能性。同時，動物來源的膠原蛋白與人體的同源性較低，這可能造成一定的安全隱患。例如，有患者在使用牛膠原蛋白製品注射20分鐘內，引起結膜的刺激與紅腫。

另外一種來源則是直接從人體內獲得的膠原蛋白，但該類膠原蛋白數量非常稀少，因為人體組織是高度受控的，且價格較高。我前段時間在網上查詢了來自於人類胎盤的膠原蛋白價格，每公斤單價高達到2.2億元。

合成生物學則可以為我們提供更加便捷的原料生產方式。創健醫療通過對於目標基因片段的設計、工程菌株的構建，以及發酵工程和多極的純化，獲得重組膠原蛋白，它是一種與人體膠原蛋白的胺基酸序列有100%同源性的物質。總體而言，合成生物學技術提供了一種生產更接近天然人體成分、更安全的化妝原料的方法。

具體而言，重組膠原蛋白產品擁有多種優勢。首先，重組膠原蛋白與人體本身膠原蛋白的同源度高，其次生物活性也非常好。此外，由於重組膠原蛋白是從發酵工藝體生產而來，所以不涉及提取的過程，因此安全性也非常高的。

不過，一款產品不能僅僅看有多少的用途，更要看它的市場需求與規模。據弗若斯特沙利文統計，重組膠原蛋白護膚品是我國功效性護膚品中增速最快的賽道，至2021年規模達308億。此外，重組膠原蛋白憑藉修復、抗衰、美白等優勢在2027年有望達到645億，超越透明質酸。

合成生物學賦能低分子量重組膠原蛋白開發。

接下來給大家介紹我們公司開發的重組Ⅲ型小分子膠原蛋白，它本質是基於滲透效率與生物活性平衡的產物。

目前，大家在市面上可以看到很多公司都在生產重組膠原蛋白，總體來說膠原蛋白類產品的設計主要包括以下方面：

首先是產品設計。企業需要選定要生產的膠原蛋白類型，由於每一種膠原蛋白都是由不同的α鏈組成，因此選定產品類型後，還需要決定選擇哪一條α鏈進行設計。隨後，由於組成Ⅲ型膠原蛋白的一條α鏈可能有將近1500個胺基酸，企業需要在這些胺基酸中選擇具體的序列進行後續開發。

事實上，當下膠原蛋白市場的一大特徵是氨基序列的多樣化，從每一個膠原蛋白公司的專利都可以看到，他們進行核心保護的都是序列專利，因為這些序列都是經過千挑萬選篩選出來的。

關於宿主選擇，當我們選擇胺基酸序列後，就要考慮用什麼系統進行發酵生產，包括真核系統（CHO細胞、酵母、植物等）和原核系統（細菌）。在宿主選擇方面，涉及到生產工藝、產品品質、生產成本等多方面制約。

現有的多種類型膠原蛋白產品往往存在一些弊端。例如，天然的膠原蛋白雖然生物活性好，但單分子量大，造成滲透效率不行。而由天然膠原蛋白水解得到的膠原短肽，雖然分子量降低了，但是很多活性位點會在生產、酶解的過程中受到破壞，最終失去一些活性位點。

可以看出，在滲透效率和生物活性的平衡上如何把握，實際是低分子量重組膠原蛋白開發過程中的一大難點。

關於低分子量的膠原蛋白開發，首要考慮的是如何控制它的生物學活性。細胞表面受體是細胞膜表面的一類跨膜蛋白，可以與細胞外的某種物質（配體）結合。膠原蛋白與細胞膜表面受體蛋白的結合將影響細胞的增殖、黏附、遷移、分化等諸多生理活動。與膠原結合的細胞表面受體主要分為Integrins整合素家族、盤狀受體家族等等，這些都是可以考慮的設計出發點。

創健醫療的設計目前主要考慮到整合素（整合蛋白）的設計，例如業內經常提出的「鑰匙模型」，可以把膠原蛋白上的特定序列膜體看作為一把鑰匙，而細胞膜上的受體蛋白可以看作一把鎖，只有當你擁有正確的鑰匙，才能夠打開細胞膜上的鎖，進而激發細胞的生物學活性。

如果我們可以在膠原蛋白上多放一些靶點，那麼就可以具有更多的功能，這就是多靶點的設計。因此低分子量重組膠原的蛋白開發，實際就是如何在有限的胺基酸序列長度上儘可能覆蓋更多的活性位點，我們就設計RGD、GER、GEK、GET等活性位點在內的重組Ⅲ型膠原蛋白的片段。

同時，我們也非常重視基礎研究。眾所周知，蛋白質的結構對其功能具有決定性作用。創健醫療解析了多種膠原蛋白的核心區序列三螺旋結構區域並被全球最大的蛋白質資料庫（PDB）收錄。其中，創健醫療提供了多達4段人源III型膠原蛋白三螺旋結構區域的結構解析結果，為業內最多。我們更了解膠原蛋白的結構，也因此更有把握設計出生物活性更好的膠原蛋白。

在序列設計方面上，我們也與國際頂尖的AI團隊達成合作，來自江蘇理工大學的常珊博士，其團隊CoDock在CASP15(2022)Ligand預測賽道冠軍，超越了國內著名的AI計算公司智峪生科。

總的來說，重組Ⅲ型小分子膠原蛋白的設計，首先基於已有的基礎研究對Ⅲ型膠原蛋白的全長進行分析，之後基於結構解析，也就是被PDB收錄的那一部分，並通過AI分析對目標基因序列進行選取，最後通過序列的設計獲得沒有標籤100%人源化的重組Ⅲ型小分子膠原蛋白。

創健醫療的重組Ⅲ型小分子膠原蛋白具有多種功能，例如可以調控屏障蛋白的表達，促進Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的再生，並抑制炎症反應。在人體實驗方面，我們發現使用0.1%含量的重組Ⅲ型小分子膠原蛋白面霜，受試者的真皮厚度與膠原層密度均會顯著提升，同時重組Ⅲ型小分子膠原蛋白還有一定的舒緩作用。

重組XVII型膠原蛋白則是公司推出的新品，重組XVII型膠原蛋白與Ⅲ型膠原蛋白有諸多不同，它是一種跨膜蛋白，是半橋粒的重要組成結構，而半橋粒是基底細胞與下方基底膜帶之間的主要連接結構，電子顯微鏡研究顯示，在基底膜中，XVII型膠原蛋白的胞外結構域穿過基底膜的透明層（Lamina lucida）進入緻密層（Lamina densa），然後彎曲回透明層。

當XVII型膠原蛋白表達充分時，基底細胞可以與基底膜穩定連接；當XVII型蛋白表達不足時，基底細胞與基底膜連接不穩定，從基底層剝離。

2019年發表在《Nature》上的一篇文獻也證實，人體衰老的重要原因就是XVII型膠原蛋白的下降。

創健醫療通過合成生物學技術，開發出重組XVII型膠原蛋白，並發現重組XVII型膠原蛋白具有擁有優於天然人膠原蛋白的促細胞增殖活性，以及促細胞黏附活性。同時，重組XVII型膠原蛋白可以對基底膜中的重組XVII型膠原蛋白具有比較好的刺激表達作用。

此外，我們還發現重組XVII型膠原蛋白可以促進肌膚基底膜上所有關鍵蛋白的表達，包括IV型膠原蛋白、VII型膠原蛋白、XVII型膠原蛋白、整合素，以及其他的關鍵蛋白等。同時，我們在離體皮膚模型中也觀察到，重組XVII型膠原蛋白可以有效修復DEJ損傷。

另一方面，重組XVII型膠原蛋白與人的脫髮與頭髮變黑也有顯著的影響。一篇被收錄在《science》的論文顯示，我們用重組XVII型膠原蛋白對DPC細胞進行刺激，發現其可以有效增加毛囊相關基因的表達水平。同時，在前段時間開展與米諾地爾的對比中可以發現，重組XVII型膠原蛋白表現出不弱於米諾地爾的育發效果。

謝謝大家！

採訪整理：小朱