「靶向發力」
10月13日，由青眼、青眼情報、CHAILEEDO主辦，浴見、for/get戰略合作的2023（第八屆）中國化妝品趨勢大會在廣州召開。本屆會議以「中國成分」為主題，會上，第十四章、弗圖醫學創始人梅鶴祥帶來了《精準護膚範式在研發體系構建中的實踐》的主題演講，系統解構了精準護膚的研發邏輯。
以下是演講實錄：
感謝主辦方的邀請，我跟大家分享的內容是精準護膚的實踐案例，以及基本的體系和架構，回顧過去幾年的變化，主要有兩個：
首先我們看一下精準護膚的定義。
精準護膚的核心還是為了解決皮膚問題，一是強調安全、一是強調功效，採用的一些手段，包括利用消費者精準洞察，來探究實質的皮膚問題，以及通過各種組學來驗證靶點，通過計算生物學方式預測、設計、篩選成分。最終我們通過合適的劑型或者遞送方式，讓成分到達遞送到準確的部位，在安全的前提下，達成預期的功效，這就是精準護膚。
作為精準護膚要實現的目標以及要解決的問題是什麼？在《精準護膚——科學原理與實踐》第一章中已經有詳盡的描述，這裡列出的所有問題是目前都沒有解決的。從這一背景看，無論是中國市場還是全球市場，給我們留下的空間還比較大。
現在大家都講，化妝品的市場內卷特別厲害，但如果我們從前面這一角度出發，其實還是藍海市場，我們解決這些問題都會帶來機會，因此不存在內卷的說法。
具體怎麼做：
第一個，健康皮膚表型圖譜的繪製。
第二個，皮膚表型形成分子機制和調控靶標的發掘。我們在過去兩年是聯合清華大學長三角研究院建了一個靶點庫。
第三個，基於這些特定靶標高通量篩選。
第四個，靶向輸送體系的構建。當然，如果大家希望達成自己產品的特色，通過這部分的技術是比較容易實現的，或者說在這部分比較容易做出差異化。
第五個，功效評價方法的開發。目前，我們所採用的測試、臨床、實驗方案相對來講是標準化的，如果我們希望實現一些特異性的設計或者是比較特別的產品，就跳出標準化的實驗方案。
第六個，大數據的分析，以及人工智慧手段在研發和市場拓展功能的挖掘。第十四章在開發過程中，從生信分析、到網絡藥理、再到基於計算生物學的分子對接都引入了AI方法。
以上是關於精準護膚的目的和任務，那麼它關注的科學問題是哪些呢？
第一個，健康皮膚表型形成的機理和特徵。
第二個，問題皮膚發生髮展的機理。
第三個，生物標誌物的發現。
第四個，高特異性活性物的研發和復配。
第五個，靶向傳輸系統的建立。
第六個，跳出標準化的思維或者是跳出內卷的怪圈，找到差異化的或者是更為精準的功效評價方法。也是一片藍海。
精準的消費者洞察跟傳統的消費者洞察有什麼區別呢？打個比方敏感性皮膚，我們拜訪1000個人，1000個人對敏感性皮膚有1000種描述，我們怎麼找到內在的規律？經過歸納分析，我們知道敏感性皮膚有四個主要的方向、四個主要的問題，因此我們需要藉助一些專業的手段，包括流行病學調查的一些方法去歸納總結出科學術語。
當然，這個方框裡面框的這三點是我重點要跟大家分享的，後邊包括大樣本多中心的驗證，以及不良反應的監測，還包括精準人群的投放，在《精準護膚》這本書里都有詳細的描述，大家有時間可以看一下。
為什麼我們要把這三點提出來呢？
第一個，靶點是實現特異性和靶向性更為精準，用更小的劑量、更低的毒性去解決一個現實的問題。
第二個，設計和篩選，找到匹配的成分，實現產品的高效和安全。
第三個，精準輸送是為了提高生物利用度，實現更好的匹配。
關於通路靶點的選擇和確認，我們為什麼要選擇這個靶點，靶點的重要性是什麼？後邊這部分我詳細分享一下。
首先看一下靶點是什麼，再看信號通路是什麼。靶點是指生物活性物質在體內的作用結合位點，信號通路是一個鏈式的通路。為什麼要篩選靶點？以衰老舉例，我們所面臨的各種各樣的環境因素統稱為環境曝露組或者曝露源，包括日光、污染、飲食、精神壓力等等，這些在2017年Jean Kruttmann發表的一篇文章做了一個非常精彩的總結。
當然還有，美國的專家和中國浙江大學的專家設計了一套方法，用一種採集設備，連續攜帶52天，再測血液和排泄物里、皮膚上有什麼樣的一些物質，會影響人體內部的一些生物指標的變化，它總結出來非常多的有顯著性影響的因素。
我們用第一個案例來說，現在比較公認的是有12個衰老特徵，這12個特徵如果在化妝品當中尋找答案，我們能不能用12種方式去解決？很顯然這是有難度的。
再加上現在越來越細分，細分到炎症性衰老，我們用什麼樣的方式去解決炎症性的衰老？是不是加一個抗炎症的成分就能解決了？很顯然不是。在炎症性衰老當中，它們對衰老的進程有下面這幾個方面的影響：損傷了細胞自噬；增加了衰老性細胞，也就是衰老的細胞得不到正常代謝；線粒體損傷；微生物失調；蛋白穩態失調。這是炎症性衰老所伴隨的問題。
出現頻率特別高的一些炎症因子包括白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8），還有TNF-α，但炎症性衰老仍然還沒有找到完美的解決方案。我們繼續往下探究發現，在不同的細胞當中有不同的因子，其中現在比較容易達成共識的是衰老相關分泌表型所涉及到的腫瘤壞死因子白介素1、6、8，還包括IL18等等。
除了這幾個之外，還涉及到趨化因子，包括趨化因子CXCL8、趨化因子CXCL9、趨化因子CXCL10，這些都是在炎症性衰老過程當中目前相對比較明確的一些生物標誌物。
再看第二個例子，我們都知道色素的加深跟紫外線有密切的關係，新的證據已經顯示藍光是另外的一個特別重要的因素。可以非常清楚的看到一個通路，藍光是負向調節α促黑素所誘導的MC1R受體激活的環磷酸腺苷（cAMP）這條信號通路影響的色沉。
當然，這是兩年前我們的認識，今年又有一篇文章提出來藍光和衰老也有關係。它是通過上調四種MMP，分別是1、2、3、9，通過上調MMP這條途徑來實現。這裡涉及到另外一個受體，鈣離子通道的辣椒素受體TRPV1。
這兩點相對來說是比較新的認識，以前我們認為藍光跟辣椒素受體是沒有關係的，現在明確它們兩個是有關係的，同時藍光影響的辣椒素受體會通過一定的途徑加劇衰老。
第三個例子是敏感性皮膚，現在大家對敏感性皮膚都很熟了，在15年前或者是更早之前，當時我們在國內介紹敏感性皮膚，大家的認識不是太充足。今天幾乎所有產品都會宣稱是針對敏感性皮膚的不同方案，但是這些解決方合理嗎？這篇文獻給了我們一個啟發。
在中國人群屏障受損初期的敏感特徵是什麼？是以腫瘤壞死因子的過表達為特徵，所以如果我們僅僅是針對白介素1、白介素6，這個敏感性皮膚能不能退紅呢？也能，但不是針對中國人有針對性的敏感性的解決方案，有針對性的解決方案應該是針對腫瘤壞死因子退紅。
換句話說，在敏感性皮膚當中，從感官的角度，特別容易感知的感覺是什麼？一個是刺痛，一個是灼燒。所以說辣椒素受體，還有包括解決組胺通道的瘙癢，這些應該要提到日程當中。
第四個例子，靶點的重要性。傳統的解決抗氧化的方法，是隨便加上一個抗氧化成分。精準護膚的方式是明確一個核心靶點，這個靶點叫核紅系相關因子2（Nrf2），激活了它之後，可以調動人體內部的內源性的抗氧化體系，它涉及到250多個保護性的靶基因，包括降解、清除自由基相關的若干酶，所以與傳統的外源性抗氧化相比，內源性抗氧化也是未來一個主要方向。
接下來我們看如何篩選靶點，最重要的是，要用生物標誌物的篩選手段去尋找。目前比較公認的是多組學，為什麼不用單組學？單組學相對來講容易形成偏差或者是片面的認識，多組學可以幫我們避免盲人摸象。
這是其中的一個例子，我們找到與光老化密切相關的有兩個靶點，一個是HES1，還有一個是角質形成細胞中的KLF6，這兩個跟光老化的關係比較明確。
炎症性衰老，涉及到炎症時鐘，確定與一個叫CXCL9趨化因子有關。
再看怎麼尋找抗氧化靶點，通過各種不同的工具，最終是找到了Nrf2這個靶點，所以它是我們未來解決抗氧化一個非常重要的或者核心的靶點，也稱為內源性的抗氧化的靶點。
它有多重要呢？在中間，從氧化還原平衡設計到再往右邊的這個圖，下邊是和炎症有關係的，再往右又是一個非常複雜的分支，所以它調控通路特別全面，也特別複雜。
我們再看一下跟屏障相關的基因有多少，我們列出了26個不同的基因，分為5個組。所以說解決屏障需要什麼？需要非常多的手段，但需要找到一個最關鍵的，今天就不展開了。
還有活性成分怎麼篩選？傳統的篩選活性成分基本上相對比較主觀。今天我們還能不能用這種手段？這顯然不是與時俱進的觀點。
首先這裡涉及到剛才付博士所提到的計算，通過計算模型，然後用不同的實驗來驗證，最終找到一些成分。這也是合成生物比較基礎的內容，也比較難，以抑菌肽舉例，前面涉及到序列的設計，還有怎麼摺疊，最後才能夠去找到一個模型菌（微生物的底盤菌）把它做出來。
從這一點上來講，我們自然界所存在的活性成分有多少呢？我們可以用這個公式去預測，我們發現有海量的、無數的活性成分。當然以現在的能力實現不了。因為這不取決於我們能不能想到，而是算力不足，這是在計算方面存在的挑戰。現在合成生物模式也是我們在尋找、設計、篩選活性成分當中用的手段。
舉一個例子，與微生態相關的，其中美國一個團隊用群體感應的邏輯找到了一種PSM抑制劑，PSM是一種蛋白，它是金黃色的葡萄球菌形成的一種毒素，這個金黃色葡萄球菌失衡的話會引起特異性皮炎。
最後，跟大家分享一下要實現這個活性成分的滲透，有非常多的手段，現在在我們的產品當中已經實現了化學促滲劑、脂質體、囊泡，以及柔性的生物微電流離子滲透四種手段，當然大家可以嘗試更多的滲透手段。
它們有什麼樣的好處呢？降低用量、成本更低、降低毒性、提高安全、提高靶向性、提高特異性，所以能夠精準提高功效和更高的安全性。
我們常常所說的很多活性成分並不是想像中的自然而然在皮膚上就有功效。比如說乙醯基六肽-8，大家都很熟，它有四個結構，但是並不是每個結構都容易滲透，從數據看，滲透性還是比較低。
我們再討論一個認識。大家都在講成分很重要，成分到底重不重要？我們通過這張圖來看，真正的形成一個突破性的技術，成分是非常微小的一部分，單純的化學物質本身並不重要，為什麼？因為我們雖然有了這樣的一個化學物質，還要做非常多的研究工作，對安全性、毒理、滲透性、劑型等等做非常多研究之後，才能形成一個解決方案。只有解決方案是有價值的，單純的某一個物質並不存在價值。
以上是我跟大家分享的內容，謝謝大家傾聽！
整理：木木