此外，大多數框內插入突變發生在EGFR的20外顯子內（約占所有EGFR突變4-10%），其他不常見的突變包括19外顯子插入，p.L747S，p.D761Y，p.T790M和p.T854A。這些突變對EGFR TKIs表現出耐藥性。

考慮到需要確定影響EGFR和其他靶向基因的突變，建議採用全面的NGS panel進行檢測，而不是單基因EGFR檢測，如果沒有腫瘤組織，則使用血漿/血液。使用全面的NGS panel可以最大程度的利用樣本，提高結果的及時性，且具有較高的成本效益。

值得注意的是，即使是在基因組DNA中相同位置的突變，對EGFR TKIs也有不同的反應率。復合突變指EGFR酪氨酸激酶結構域上同時存在兩種及以上不同類型的EGFR突變。復合突變的發生機制尚不明確，不同EGFR復合突變類型對TKIs敏感性不同，故療效也各有差異。

Q2：對於EGFR突變NSCLC，TKI治療後進展再活檢的作用是什麼？

共識推薦：對於所有EGFR突變NSCLC患者，若TKI治療進展，建議進行組織再活檢（如果可行）以評估耐藥機制和潛在組織學轉化特徵[I,A]。

幾乎所有EGFR突變的NSCLC患者最終都會對TKI治療產生耐藥性，對臨床實踐非常重要的三種主要的獲得性耐藥機制包括：1、涉及EGFR的靶內耐藥性（如EGFRT790M突變）；2、通過旁路致癌途徑的激活導致脫靶耐藥（如MET擴增、HER2擴增、BRAF突變、MET 14外顯子跳躍突變，以及涉及RET、ALK、ROS1、BRAF、FGFR3和NTRK1的致癌融合）；3、組織學轉化（如小細胞肺癌轉化，鱗狀細胞轉化和上皮-間充質轉化）。

對於疾病進展，且需要改變全身治療的患者，建議進行組織活檢以評估所有可用藥的耐藥機制。除了評估組織學轉化，考慮到耐藥機制的異質性，應優先使用基於DNA/RNA的NGS綜合基因panel。對於融合基因檢測，推薦使用基於DNA/RNA的NGS檢測。雖然基於DNA的NGS可以檢測出與耐藥性相關的關鍵基因的突變、擴增和融合，但一些融合可能會被遺漏。對於使用TKI耐藥的患者，如果無法進行NGS檢測，最低限度應該進行EGFR T790M突變檢測和MET擴增FISH檢測。對於服用奧希替尼的患者，有證據表明，FISH檢測MET擴增的檢出率可能高於NGS。鑒於耐藥細胞通常是亞克隆的，利用具有高分析靈敏度的分子分析方法是非常重要的。當組織樣本不可取時，液體活檢可能是一種可行的選擇，儘管它不能捕捉組織學轉化，且對擴增和融合的敏感性有限。

Q3：基於cfDNA的基因組分析在EGFR TKI治療前和治療進展後的作用是什麼？

共識推薦：cfDNA檢測很有價值，建議在沒有可用組織的情況下，在初步診斷和耐藥情況下都要確定EGFR突變狀態和某些耐藥機制[I,A]。

對於疑似非小細胞肺癌患者，活檢樣本對於組織學診斷和生物標誌物評估至關重要。如果組織樣本不可用，cfDNA分析是評估EGFR突變的一種可能選擇。在TKI治療後EGFR突變NSCLC進展的患者中，cfDNA檢測可以識別耐藥機制。EGFR突變的患者反覆接受TKI治療通常會維持致敏突變。然而，cfDNA檢測靈敏度有限，那些既未檢測到致敏突變又未檢測到耐藥突變的病例，很可能是由於血漿中ctDNA水平過低，因此應被視為無信息，而非陰性。

與組織分析相比，對於進展性腫瘤，由於可能存在異質性，cfDNA分析提供了一個潛在的檢測優勢。然而，對EGFR TKI的一些耐藥機制，包括組織學轉化，只能通過組織分析來確定。且使用cfDNA進行MET擴增和致癌融合診斷仍然具有挑戰性。因此，cfDNA和腫瘤組織分析為TKI耐藥機制提供了補充信息。

此外，越來越多的證據表明，cfDNA檢測可以監測EGFR突變NSCLC患者對EGFR TKI治療的反應和預測復發。

Q4：EGFR基因突變檢測和PD-L1表達檢測應同時檢測還是按順序進行？

共識推薦：PD-L1檢測應與EGFR突變（和其他生物標誌物）檢測同時進行，以便在無可用靶向基因突變情況下對患者進行快速分類[I,A]。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）是EGFR或ALK野生型中晚期或轉移性NSCLC患者的標準治療方法，可作為單藥或與鉑類化療聯合使用。臨床試驗證據表明，EGFR或ALK陽性腫瘤對ICI治療反應低。一項II期臨床試驗顯示，對於EGFR TKI初治EGFR突變晚期NSCLC患者，即使PD-L1高表達，帕博利珠單抗治療反應也較低。

此外，在後續或同時接受TKI治療的患者中，ICI治療與不良反應風險增加相關，並且在使用第三代TKI的病例中發生率特別高。在一項III期試驗（CAURAL）中，貝伐單抗聯合奧希替尼組與奧希替尼單藥組進行比較療效時，貝伐單抗聯合奧希替尼組因間質性肺疾病樣事件的發生率增加而提前終止。

考慮到臨床獲益較低且不良反應的可能性較高，目前的治療指南不推薦對EGFR或ALK陽性腫瘤進行ICI治療。因此，建議同時檢測PD-L1和EGFR來選擇合適的治療方案。

Q5：對於非鱗狀NSCLC，是否需要將EGFR突變檢測從晚期擴展至根治手術後？

共識推薦：是的，將EGFR TKI治療引入手術後輔助治療需要對這類患者進行EGFR突變檢測[I,A]。

大約20-30%的初診肺癌患者病灶未發生擴散（I-III期）。然而，對於這部分患者，儘管進行了手術後輔助化療，但5年生存率在40-80%之間。此外，與化療相關的臨床毒副反應和不良事件的高發生率，進一步削弱了治療依從性，並導致更壞的結果。

研究者正在探索將靶向治療用於各種肺癌分子亞群的輔助治療階段。2020年12月，FDA批准奧希替尼作為首個輔助療法，用於攜帶EGFR突變且根治性手術後的IB期、II期和IIIA期NSCLC患者。該批準是基於III期ADAURA試驗結果，該試驗納入了經完全手術切除的IB/II/IIIA期EGFR突變（19del/L858R）NSCLC患者，奧希替尼輔助治療組與安慰劑組相比，無病生存率顯著提高（90% vs 44%，95%CI，84%-93%）。

基於上述數據，研究者建議擴大EGFR突變檢測範圍，包括那些接受根治性切除的非鱗狀非小細胞肺癌患者。

Q6：EGFR 20外顯子插入突變的生物學背景和治療相關性是什麼？

共識推薦：EGFR 20外顯子插入突變激活了EGFR激酶信號通路，隨著針對該突變的特異性靶向治療的出現，其具有治療相關性[I,A]。

EGFR 20外顯子插入突變是一個龐大而多樣的突變家族，由2個區域構成，C螺旋（C-helix，761-766）和C螺旋後的環（loopfollowing C-helix，767-775），占所有EGFR突變的12%。具有EGFR 20外顯子插入突變的腫瘤表現出與經典EGFR突變相似的共存分子特徵，包括低TMB。

對於術後患者，與攜帶經典突變組相比，攜帶20外顯子插入突變組與較差的DFS相關，但OS在兩組中無顯著差異。在晚期患者中，預後比典型突變患者差，可能是與EGFR TKI治療的最初耐藥性相關。此外，與典型的EGFR突變NSCLC一樣，攜帶該突變的患者對免疫治療具有相對抗性。

有研究顯示，部分EGFR 20外顯子插入突變，如A763_Y764insFQEA，可能對現有的EGFR TKI具有敏感性。poziotinib、mobocertinib和雙特異性單克隆抗體amivantamab對EGFR 20外顯子插入突變腫瘤的活性數據使得研究者重新關注這些突變。

這些新興的治療方法使檢測EGFR 20外顯子插入突變至關重要。考慮到該區域突變的高度異質性，以及不同突變的反應差異，NGS檢測應優先用於EGFR 20外顯子插入突變分析，以進行更廣泛的檢測和表征。

Q7：在晚期NSCLC中，是否有必要檢測和報告EGFR突變的共突變？

共識推薦：晚期NSCLC中存在EGFR共突變提示預後較差，並可能預測EGFR TKI的耐藥性。在沒有直接治療意義的情況下，可以檢測是否存在共突變，但並不是必須的[I,A]。

對於攜帶EGFR共突變NSCLC患者，相關文獻提出了改進治療方案，但是對於報告結果的臨床影響，或者如何改變治療方案，還沒有達成共識。

與EGFR突變共存的最常見的突變是TP53（40-65%），NKX2-1（12-17%），PIK3CA（9-12%），RB1（~10%），CTNNB1（5-9%）和CDK4（7-10%）。其他報道的突變，特別是與患者預後相關的突變，包括PTEN、ATM、IDH1、KRAS、KEAP1-NFE2L2通路改變、BRCA1、NOTCH1、FAT1和ABCB1，以及HER2和MET的擴增。其中，TP53和RB1突變可能與較高的TMB相關。

其中，最常見和研究最多的共突變是TP53，它傾向於主幹而不是亞克隆突變。同時發生TP53突變可能導致EGFR TKI療效較差，但該結論仍然有爭議。而EGFR-RB-TP53共突變是TKI耐藥的NSCLC發生SCLC轉化的最高風險因素。據報道，其他各種共存的分子改變與EGFR TKIs的明顯耐藥性有關，但這些研究缺乏一致性。

早期和局部疾病

Q1：奧希替尼輔助治療在IB-IIIA期R0切除的常見EGFR突變NSCLC患者中的作用是什麼？

共識推薦：目前，對於手術切除的、IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR突變NSCLC患者，推薦使用3年奧希替尼輔助治療。3年奧希替尼可顯著改善無病生存期（DFS），包括中樞神經系統（CNS）也能得到更好的疾病控制，理想情況下，隨著隨訪時間成熟，應觀察到OS和（或）生活質量的獲益[I,A]。

對切除的NSCLC患者進行輔助治療是為了提高治癒率，通常用5年OS來衡量。目前，在完全切除的EGFR突變NSCLC中使用輔助TKIs是否會提高治癒率仍不確定。ADAURA試驗對EGFR突變的完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者進行了為期3年的奧希替尼與安慰劑對照試驗。如果在標準治療中需要輔助化療，則給予輔助化療，但在主要為III-IIIA期的人群中，輔助化療的使用量低於預期。需要進一步的隨訪來確定ADAURA是否會提高總生存期。一項早期DFS分析(成熟度33%)顯示，奧希替尼與安慰劑在II/IIIA期有顯著差異(HR 0.17)，而中樞神經系統(CNS)的DFS成熟度更低(7%)，HR相似(0.18)。與以前的輔助TKI試驗有幾個因素不同，包括使用奧希替尼後CNS疾病控制，ADAURA中TKI持續時間更長(3年而不是2年)，對DFS的影響更為顯著。

Q2：對於手術切除、II-III期EGFR突變陽性NSCLC，第一代或第二代EGFR-TKI輔助治療療效如何？

共識推薦：目前，沒有確鑿證據表明第一代或第二代EGFR-TKI可用於手術切除EGFR突變NSCLC的輔助治療[I,A]。

幾項III期臨床試驗評估了第一代EGFR TKIs（厄洛替尼和吉非替尼）治療EGFR突變型肺癌，未能證明顯著的生存獲益。例如，III期RADIANT研究了2年厄洛替尼輔助治療的作用，顯示EGFR突變陽性亞組的DFS獲益，但無統計學意義(HR, 0.61;P=0.039)。此外，三項不同的隨機III期研究評估了吉非替尼在常見EGFR突變術後的NSCLC患者中作用：CTONG-1104、IMPACT和BR.19。其中BR.19試驗被過早關閉，而另外兩項研究顯示了相似的趨勢，OS無任何差異，且TKI給藥結束約2年後，DFS獲益優勢消失。

Q3：對於完全切除的EGFR突變NSCLC患者，應如何隨訪？

共識推薦：應參照目前ESMO指南對早期NSCLC患者進行隨訪。考慮到EGFR突變NSCLC患者發生CNS轉移的風險更高，隨訪期間應每6個月進行一次腦成像（首選MRI）[I,A]。

Q4：手術切除的IB–IIIA 期、EGFR突變NSCLC患者是否應接受輔助化療？

共識推薦：不論是否加入EGFR TKI，對於手術切除的IB-III期（第7版TNM分期）EGFR突變、且PS較好NSCLC患者，強烈推薦使用輔助化療。輔助化療可考慮用於高危、切緣陰性且PS較好的IB期患者（第7版AJCC分期）[I,A]。

根據許多隨機試驗和meta分析的高水平證據，IB-III期（第7版TNM分期）NSCLC的輔助化療被認為是一種標準治療方案。

Q5：對於不符合ADAURA研究入組標準的EGFR突變早期NSCLC患者，奧希替尼輔助治療的作用如何？

共識推薦：對於這部分人群暫無研究數據。根據ADAURA研究推測，對於肺葉不完全切除或有殘餘病灶，包括適合放療的EGFR突變NSCLC患者，可考慮應用奧希替尼輔助治療。對於EGFR罕見突變患者，需要進行個體化治療[II,A]。

在ADAURA試驗中，根據研究方案，只有接受肺葉切除術或全肺切除術的患者被納入，奧希替尼輔助治療可能適用於所有接受肺癌根治性手術的患者。考慮到鏡下(R1)或肉眼(R2)切除切緣陽性的患者存在高風險或復發，可考慮對IB-IIIA期患者使用奧希替尼輔助治療。

相反，對於切除時臨床分期為IA1-3期（第8期TNM;T≤1~3cm）（未納入ADAURA試驗）的患者，不適合使用奧希替尼輔助治療。事實上，在ADAURA試驗中，與輔助治療的II-IIIA期患者相比，切除時為IB期的患者獲得的獲益顯著降低。

對於攜帶EGFR罕見敏感突變的患者，應根據不同的突變類型評估是否選擇奧希替尼作為輔助治療。事實上，基於轉移患者的數據，奧希替尼可以作為攜帶部分罕見突變患者的輔助治療，包括p.L861Q，p.S7681，p.G719X，p.L747P和複雜突變，以及常見突變（19del或p.L858R）的共突變。另外，對於攜帶單獨E709X突變或與其它罕見突變共突變，和S768I與其它罕見突變共突變的患者，基於目前的療效數據，不推薦使用奧希替尼。

Q6: 對於符合ADAURA入組標準但需要關注臨床耐受性的已切除EGFR突變早期NSCLC患者，奧希替尼輔助治療的作用如何？

共識推薦：對於基本符合奧希替尼輔助治療條件，包括EGFR基因型、手術切除和病理分期（ADAURA入組標準），但需關注臨床耐受性的患者，如老年、間質性肺炎等併發症、術後未完全恢復、ECOG PS≥2、心臟損傷或惡性腫瘤疾病史的患者，應依據個人情況考慮使用奧希替尼輔助治療。應盡力減少併發症的發生並進行額外的安全監測，應考慮平衡不良事件個體風險與DFS獲益/未知OS獲益[II,C]。

Q7：對於未接受手術而接受立體定向放療（SBRT）EGFR突變早期NSCLC患者，EGFR TKI的作用如何？

共識推薦：目前不推薦SBRT序貫或同步奧希替尼治療EGFR突變早期NSCLC患者[III,C]。

使用SBRT治療T1/T2-N0-M0 NSCLC仍然是一種重要的治療選擇，特別是對於醫學上不能手術的NSCLC患者、手術併發症風險高的患者以及不同意手術的患者。目前，未查找到已發表的研究評估EGFR TKI對經SBRT根治的EGFR突變NSCLC預後的影響，因此不建議接受根治性SBRT的患者使用EGFR TKI。

Q8：對於可手術或臨界可切除（例如T3/T4）EGFR突變IA-IIIA期NSCLC患者，EGFR TKI新輔助治療的作用如何？

共識推薦：目前尚無數據支持：EGFR TKI新輔助治療用於可手術切除或臨界可切除早期NSCLC患者[II,C]。

Q9：EGFR突變不可手術的III期NSCLC患者接受根治性放化療後，免疫檢查點抑制劑鞏固治療的作用如何？

共識推薦：在EGFR突變患者中，不推薦根治性放化療後使用免疫檢查點抑制劑[I,C]。

由於PACIFIC試驗結果的發表，2017年II期不能手術患者的規範化管理髮生了變化。該試驗比較了度伐利尤單抗與安慰劑在不可切除的III期非小細胞肺癌患者中的療效，這些患者同步放化療後無疾病進展。最近更新的結果證實，度伐利尤單抗組與安慰劑組相比，PFS和OS得到顯著和持久的改善，4年OS率為49.6% vs 36.3%，4年PFS率為35.3% vs 19.5%。

然而，PACIFIC試驗沒有評估基於生物標誌物(如EGFR突變狀態)的臨床結果。據報道，在該研究中，43例EGFR突變患者PFS或OS受益較低[PFS-HR 0.84 (95% CI: 0.40–1.75)；OS-HR 0.97 (95% CI: 0.40–2.33)]。當然，這只是一個探索性分析且規模較小，無法得出明確的結論。

此外，在PACIFIC試驗的一項回顧性分析中，PD-L1表達<1%的患者使用度伐利尤單抗不能獲得生存益處，而攜帶致癌驅動突變的患者更有可能檢測出PD-L1低表達。另一項小型多機構回顧性分析對37例EGFR突變患者進行放化療聯合或不聯合度伐利尤單抗鞏固治療，結果顯示兩組間無進展生存期無顯著差異，且接受度伐利尤單抗治療的患者出現嚴重免疫相關不良事件的發生率較高。

Q10：在EGFR突變不可手術III期NSCLC患者中，放療前、放療後、放療時，使用EGFR TKI的作用如何？

共識推薦：目前不推薦在EGFR突變不可手術III期NSCLC患者放療前、後和放療時使用EGFR TKI[III,C]。

回顧性數據表明，與EGFR野生型患者相比，EGFR突變的III期NSCLC患者經同步放化療治療後，顯示出較好的局部控制，但遠端控制較差。基於這些數據，研究者推測是否可以添加EGFR TKI以增強療效。然而，到目前為止，還沒有證據顯示在放療前、放療後或放療時添加EGFRTKIs對患者的預後有好處。

Q11：EGFR突變患者接受奧希替尼輔助治療期間或結束後出現疾病復發時的最佳治療方案是什麼？

共識推薦：目前前瞻性研究數據有限。有數據顯示，奧希替尼輔助治療結束後若出現疾病復發，再接受奧希替尼治療很可能有效，因此推薦再次使用奧希替尼。但是，若輔助治療期間出現疾病復發，推薦停止使用奧希替尼，並對復發病灶再次進行組織活檢，以指導下一步治療方案。活檢可能揭示奧希替尼耐藥機制，局部消融療法可以考慮用於寡轉移復發病灶[I,A]。

再次活檢中兩個最可能的發現是獲得性MET擴增（可以用EGFR和METTKI聯合治療）和SCLC轉化（可以用卡鉑和依託泊苷治療）。但注意，SCLC轉化只能通過組織活檢來檢測，而不能通過液體活檢來檢測。

參考文獻：PassaroA, Leighl N, Blackhall F, Popat S, Kerr K, Ahn MJ, Arcila ME, Arrieta O,Planchard D, de Marinis F, Dingemans AM, Dziadziuszko R, Faivre-Finn C, FeldmanJ, Felip E, Curigliano G, Herbst R, Jänne PA, John T, Mitsudomi T, Mok T,Normanno N, Paz-Ares L, Ramalingam S, Sequist L, Vansteenkiste J, Wistuba II,Wolf J, Wu YL, Yang SR, Yang JCH, Yatabe Y, Pentheroudakis G, Peters S. ESMOexpert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small CellLung Cancer. Ann Oncol. 2022 Feb 14:S0923-7534(22)00112-0. doi:10.1016/j.annonc.2022.02.003. Epub ahead of print. PMID: 35176458.