肺癌是全球第二常見的惡性腫瘤，也是死亡率最高的惡性腫瘤。在所有亞型中，肺腺癌最常見。軟腦膜轉移（LM）較為罕見，其特徵是預後不良，不治療的情況下，總生存期通常為4-6周。一些患者通過合適的治療，生存期可延長至4-6個月。最近批准了第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，為第一代和第二代TKI耐藥後發生LM的非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供了有希望的治療選擇。這些第三代TKI表現出較強的血腦屏障（BBB）穿透能力，為這種具有挑戰性的疾病的管理開闢了新的途徑。本文報道了一例48歲的中國男性，診斷為晚期NSCLC，攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變。肺葉切除術和吉非替尼術後輔助治療後，根據神經系統症狀、腦脊液細胞學分析和頭顱增強磁共振成像，診斷為LM。接受口服伏美替尼160mg每日治療。伏美替尼治療5天後，患者不再嗜睡，認知功能明顯改善。診斷為LM後存活了6個月。伴LM的NSCLC患者通常症狀嚴重，全身治療、鞘內化療和放療的效果仍不理想。我們希望這一病例為EGFR突變伴LM的NSCLC患者的管理提供有價值的信息。本病例表明，伏美替尼是一種具有顯著BBB穿透能力的第三代EGFR TKI，在控制LM和快速緩解顱內症狀方面顯示出前景。應進一步研究合適的劑量和毒性管理。
研究背景
肺癌是全球第二常見的惡性腫瘤，也是全球死亡率最高的惡性腫瘤。在各種亞型中，腺癌是最常見的。值得注意的是，表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是最常見的驅動突變，約10%的高加索和30%-40%的東亞患者檢測到EGFR激活突變。對於EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已獲批作為一線治療。然而，在獲益於這些EGFR TKI的患者中，大多數會發生EGFR T790M突變，獲得性耐藥不可避免。中樞神經系統（CNS）是常見的轉移部位，包括腦轉移（BM）和軟腦膜轉移（LM），CNS轉移的原因之一是第一代和第二代TKI的血腦屏障（BBB）穿透能力有限。LM在所有患者中的發生率為3.8%，在EGFR突變NSCLC患者中可高達10%。在TKI和免疫療法出現之前，LM的治療，包括鞘內化療（ITC），全腦放療（WBRT）和全身化療，顯示出有限的總生存期（OS）改善。LM相對罕見且預後不良，不治療OS僅為4-6周，一部分患者治療後生存期延長至4-6個月。近年來，奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代TKI獲批，這些藥物靶向EGFR激活突變和T790M突變，且BBB穿透能力改善，為伴LM的NSCLC提供了有希望的治療選擇。然而，儘管現在CNS轉移受到更多關注，但大多數對照臨床試驗排除LM患者，因為其預後不佳，體能狀態較差。另外，儘管近年來LM發生率有所增加，但LM是NSCLC的一種罕見併發症，患者數量仍然有限，對隨機臨床試驗的實施造成了重大挑戰。此外，先前的研究表明，原發腫瘤和顱內轉移灶存在顯著的分子特徵差異。因此，對於臨床醫生來說，為LM患者提供個體化治療仍然是一項極具挑戰性的任務。
伏美替尼在中國研發，是一種新設計的第三代EGFR TKI，具有基於三氟乙氧基吡啶的分子結構。伏美替尼治療伴LM的NSCLC的療效尚不清楚。本文描述了一例發生LM，接受高劑量伏美替尼治療的NSCLC患者，旨在為伴LM的NSCLC患者的管理提供信息和寶貴經驗。
病 例
2020年6月，一例48歲中國男性，有長期吸煙史，診斷為IIB期肺癌（圖1）。術前胸部計算機斷層掃描（CT）顯示左肺上葉存在一個25mm×20mm的腫塊，手術評估認為可切除（圖2A）。隨後，接受了胸腔鏡輔助根治性肺葉切除術和淋巴結清掃術。病理檢查顯示腺癌，Napsin A、TTF-1、p53和CK7染色陽性，p63、CK5/6和Ki-67染色陰性（30%）。支氣管旁淋巴結（2/4）CK5/6和P63染色陰性。觀察到胸膜浸潤和血管癌栓（pT2aN1M0IIB期，AJCC第8版）（圖2B）。患者拒絕術後化療和放療。使用二代測序（NGS）分析手術標本以識別可靶向突變，發現EGFR外顯子19突變，未檢測到其他基因突變。
圖1. 診療過程
圖2. 檢查結果
隨後，患者接受第一代TKI吉非替尼（口服250mg/日）輔助靶向治療，持續15個月，在此期間未見復發。然而，由於轉氨酶升高（2 級，不良事件通用術語標準）、消化不良（2 級）和皮疹（2 級），患者在未經醫療允許的情況下暫時停藥。2021年11月，患者經歷快速疾病進展，東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（PS）為3。表現出一系列症狀，包括噁心、嘔吐、頭暈、嗜睡、麻木以及無法準確回答問題。頭顱增強磁共振成像（MRI）檢查顯示輕度腦積水和腦膜輕微腫脹，無實質轉移（圖3）。全面檢查後未發現顱外復發。使用外周血進行第二輪NGS，顯示EGFR外顯子19突變，未觀察到獲得性T790M，KRA，ALK，ROS1，RET或MET突變。通過腰椎穿刺獲得的腦脊液（CSF）細胞學結果顯示腺癌細胞（圖2E）。伏美替尼是一種新型的第三代EGFR TKI，可靶向EGFR敏感突變和T790M突變，同時保留野生型EGFR。研究表明，伏美替尼治療EGFR突變NSCLC CNS轉移比吉非替尼更有效。於是，使用高劑量伏美替尼（160mg/日）。甘露醇用於緩解腦水腫。值得注意的是，伏美替尼治療5天內，因嗜睡入院的患者體能狀態和認知功能明顯改善。
圖3. 不同臨床時間點的CT和MRI
出院後，患者繼續口服伏美替尼160mg每日治療。2022年1月，伏美替尼治療2個月後，患者出現咳嗽、咳痰和呼吸困難的症狀，進行影像學檢查。胸部檢查顯示左上葉肺門區有一個新的3.3cm腫塊，伴有右肺門和縱隔淋巴結腫大（圖3）。電子纖維支氣管鏡檢查顯示左上葉支氣管完全阻塞，腫瘤從管腔口突出（圖2D）。嘗試活檢，但具有挑戰性，病理結果不確定。再次活檢相當困難。正電子發射斷層掃描/CT（PET/CT）顯示左肺門手術區、左胸廓入口、縱隔主動脈弓、右下氣管旁淋巴結、隆突淋巴結和右肺門淋巴結氟代脫氧葡萄糖代謝異常增高（圖2C）。雖然沒有明確的病理診斷，但結合CT、PET/CT和支氣管鏡檢查結果，懷疑肺部腫瘤復發。患者接受了調強放療，總劑量為30 Gy，3 Gy/次，2周完成，聯合伏美替尼160mg每日。2022年2月，伏美替尼和放療3個月後，顱內和肺部病灶均評估為疾病穩定（SD）（圖3）。觀察到的主要不良事件是轉氨酶升高（2級）和噁心（2級）。2022年4月，伏美替尼治療5個月後，因左肺膿腫伴發熱、咳嗽、呼吸困難和意識喪失住院。進行了2周的抗感染治療。1個月後，即2022年5月，患者死於嚴重感染。伏美替尼使患者的OS延長了6個月。
討 論
LM主要通過腦脊液細胞學診斷，在頭顱MRI中也表現出特殊的影像學特徵，主要或僅表現為顱神經受累。伴LM的NSCLC通常表現出嚴重症狀，最常見的是頭痛、噁心和嘔吐。LM與預後較差相關，通常比BM短。全身治療、ITC和放療的效果並不令人滿意。全身化療對伴LM的NSCLC患者有明顯的治癒療效，是生存的獨立預測指標。在ITC的情況下，對NSCLC患者顯示出特定的療效。一項匯總分析納入了四項前瞻性研究和五項回顧性研究，評估了552例接受多種治療（ITC、WBRT、EGFR TKI、全身化療和支持治療）的患者和37例僅接受ITC的患者。該分析顯示，與接受多種治療的患者（3.0-5.0個月）相比，僅接受ITC的患者（6.0個月）中位OS更長。然而，鑒於ITC治療的異質性和混雜因素，需要進一步研究來確定ITC的療效。另一方面，WBRT對伴LM的NSCLC患者的療效有限。一項回顧性研究分析了51例伴LM的NSCLC患者，發現WBRT組和非WBRT組在顱內客觀緩解率（ORR）（15.4% vs 16%，p = 0.952）和疾病控制率（34.7% vs 28%，p = 0.611）方面無顯著差異。接受WBRT治療的患者的生存率也沒有顯著改善。另一項研究得出了同樣的結論，WBRT並不賦予生存優勢。在臨床實踐中，WBRT通常用於姑息性緩解，例如用於治療引起腦積水的梗阻性病變。在一項II期臨床試驗中，WBRT與ITC聯合用於伴有LM的實體瘤患者，NSCLC患者的中位OS僅為6.7個月。此外，很多患者（身體狀況較弱的患者）可能無法耐受常規化療和放療，因此需要對LM患者採取個體化的治療策略。既往研究報告，良好的ECOG PS 是重要的預後因素。一項研究顯示，在接受ITC聯合或不聯合全身治療（包括細胞毒性化療和EGFR TKIs）的LM患者中，ECOG PS為3-4的患者的中位OS僅為0.7個月，顯著短於ECOG PS為1-2的患者的5.5個月（p < 0.001）。較差的PS會顯著影響治療方案的療效，限制患者的治療選擇。
基於BLOOM臨床試驗數據，NCCN指南推薦EGFR激活突變、CNS或軟腦膜疾病進展的患者使用奧希替尼（無論T790M狀態如何）。我們總結了最近第三代TKI用於伴LM的NSCLC患者的臨床試驗（表1）。在先前的AURA項目研究（AURA擴展，AURA2，AURA17和AURA3）中，22例先前TKI治療後疾病進展、獲得性T790M耐藥突變的LM患者接受了80mg奧希替尼治療。該數據集的回顧性分析顯示LM ORR為55%，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，OS為18.8個月。在I期BLOOM研究中，41例細胞學確診的LM患者接受了160mg奧希替尼治療。LM ORR為62%，PFS為8.6個月，OS為11.0個月。與80mg奧希替尼相比，160mg奧希替尼略微改善了LM ORR。研究結果表明，奧希替尼對LM疾病控制的效果可能有希望，但需要進一步的前瞻性臨床試驗來確認其在LM中的療效並確定最佳劑量。伏美替尼是一種新設計的第三代EGFR TKI，具有基於三氟乙氧基吡啶的分子結構，在EGFR激活或T790M突變的NSCLC患者中顯示出有希望的療效。臨床前研究表明，腦中藥物相關活性物質濃度高於血漿，提示伏美替尼可能對CNS轉移患者有效。III期FURLONG研究納入了63例EGFR敏感突變陽性、無症狀性CNS轉移的初治患者，與吉非替尼相比，伏美替尼與更長的PFS [18.0 vs 12.4個月，風險比（HR）0.50，p=0.0028]、CNS PFS（20.8 vs 9.8個月，HR 0.40，p=0.0011）和CNS ORR（91% vs 65%，OR=6.82，p=0.0277）相關。一項II期劑量擴展研究招募了攜帶EGFR T790M突變的NSCLC患者，評估了伏美替尼作為二線或後線治療的CNS療效，顯示出有希望的CNS ORR（80mg每日一次：60.0%；160mg每日一次：84.6%）和CNS PFS（80mg每日一次：9.7個月；160mg每日一次：19.3個月），提示在伴有CNS轉移的NSCLC患者中，較高劑量的伏美替尼可能會帶來更好的結局。然而，雙倍劑量伏美替尼的療效需要平衡基線特徵的進一步驗證。既往腦放療可能會影響後續對靶向藥物的反應。AURA3研究的放療亞組分析顯示，在既往接受過CNS放療的患者中，奧希替尼的CNS ORR為64%，高於在未接受過放療的患者中觀察到的34%。與AURA3研究相比，AST2818研究包括較多的EGFR L858R突變患者（47.8% vs 38.8%）和較少的既往接受過CNS放療患者（13% vs 28.8%）。數據顯示，伏美替尼對顱內病變的療效似乎並不遜於奧希替尼。此外，先前的病例提示，在伴有BM的NSCLC患者中，高劑量伏美替尼可以逆轉奧希替尼耐藥性。在本病例中，LM PFS達6個月，即使顱外病變進展，也觀察到LM疾病控制，提示伏美替尼對LM的潛在持久療效。
表1. 第三代TKI用於伴LM的NSCLC患者的臨床試驗
在本病例中，患者在肺根治性肺葉切除術後，接受吉非替尼輔助治療15個月，結果僅顱內進展。先前的研究表明，吉非替尼的CNS穿透能力有限。臨床前數據顯示，吉非替尼在大腦中的分布程度低於奧希替尼。幾項研究報告，顱內進展可能與TKI穿透BBB能力較差有關，導致藥代動力學失敗。本病例中，2020年6月，手術標本基因檢測顯示EGFR外顯子19突變。顱內進展後，血漿樣本仍然顯示EGFR激活突變陽性，T790M突變陰性。據報道，CSF病變的T790M突變頻率遠低於胸部病變。因此，我們認為，最初的疾病進展可能是由於吉非替尼CNS穿透能力較差，導致顱內病變快速發展。
發生LM後，患者ECOG PS為3，伴有嗜睡和高顱內負荷。鑒於T790M陰性患者預後不良，全身化療和ITC不是患者的合適選擇。近年來，TKI顯示出對致癌驅動突變患者生存廣泛的益處。考慮到先前的研究表明，高劑量伏美替尼可能更好，能將更高劑量遞送到CNS，我們創新地使用高劑量伏美替尼，以更好地控制顱內病變，迅速緩解神經系統症狀。5天後，神經系統症狀完全消失，患者恢復了自理能力。最終，患者生存期延長了6個月，與常規治療的效果相似。本病例提示，推薦第三代TKI用於顱內進展的NSCLC患者，尤其是第一代或第二代TKI後體能狀態較差、對細胞毒性化療耐受性有限的患者，無論T790M狀態如何。鑒於伴LM的NSCLC患者預後不佳，應給予高劑量TKI來實現快速疾病控制。
本病例中，顱外病變對伏美替尼沒有反應，而顱內病變得到較好的控制。進展疾病TKI耐藥性的異質性值得進一步探討。在接受第三代TKI治療的患者中也觀察到伏美替尼對顱外病變的療效。先前的研究表明，NSCLC原發灶和轉移灶之間錯義突變的異質性較為常見。在接受伏美替尼治療的CNS轉移患者中，顱外病變的ORR為77%，高於奧希替尼的56%和阿美替尼的61.5%。一項NSCLC病例系列研究報告，TKI治療無效的原因之一可能是肺腺癌與肺內轉移灶的分子譜不一致。我們考慮了伏美替尼顱外耐藥可能是由於T790M突變與其他亞克隆共存。EGFR C797S突變是第一代和第二代EGFR-TKI治療進展患者常見的突變位點。最近的一項研究進一步表明，當C797S突變與T790突變呈順式結構時（即在同一等位基因上），癌細胞對所有EGFR TKI（單獨或聯合）耐藥。此外，幾項回顧性研究發現，與T790M陰性患者相比，CSF T790M陽性的LM NSCLC患者具有更好的臨床反應和更長的顱內PFS。在本病例中，我們觀察到顱內和顱外病變對第三代TKI耐藥情況的異質性，並討論了其臨床意義。目前LM NSCLC臨床試驗大多排除沒有T790M突變的患者。對於沒有獲得性T790M突變的LM患者，在臨床實踐中密切監測TKI耐藥非常重要。
本病例有幾個局限。由於沒有對原發灶進行再次活檢，無法確定胸部病灶的分子譜，並且沒有進行CSF基因檢測，限制了對伏美替尼耐藥異質性的進一步分析。由於血漿和CSF樣本的基因檢測結果存在差異，建議對CSF樣本進行基因檢測。LM患者進行CSF樣本基因檢測可改善診斷準確性和治療監測。遺憾的是，本病例中，我們無法對患者CSF進行基因檢測，因為沒有為NGS保留足夠的CSF，如果進行基因檢測，需要第二次腰椎穿刺，另一種選擇是使用外周血作為替代。患者拒絕了第二次腰椎穿刺，只能對外周血進行基因檢測。
總之，伏美替尼是一種具有較強BBB穿透能力的第三代EGFR TKI，對控制LM和迅速緩解顱內症狀可能有效。然而， 需要進一步研究來確定合適的劑量和毒性管理策略。
參考文獻：
Chen T, Chen J, Liu D-s, Shu Y-l, Fu M-y, Gou H-j, Lei K-j and Jia Y-m (2023) Successful therapy using high-dose furmonertinib for non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastasis: a case report and literature review. Front. Oncol. 13:1233198. doi: 10.3389/fonc.2023.1233198